卡托普利试验在醛固酮腺瘤无创诊断中的临床价值

董 博，马晓伟，郭晓蕙，高 莹，张俊清

(北京大学第一医院内分泌科，北京 100034)

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)是指由于肾上腺皮质病变引起醛固酮过量分泌导致高血压、钠潴留、血浆肾素抑制以及伴或不伴钾排泄增多的临床综合征[1]，是继发性高血压的常见原因。PA分为醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)、特发性醛固酮增多症、单侧肾上腺结节增生性PA、家族性高醛固酮血症、原发性肾上腺皮质增生、分泌醛固酮的肾上腺癌和异位分泌醛固酮肿瘤7种亚型，其中，APA和特发性醛固酮增多症为PA的最常见类型，在PA中占比超过95%。APA首选手术治疗，术后85%的患者血压、血钾可以得到恢复；而特发性醛固酮增多症患者则首选药物治疗，且早期用药后可减少心脑血管等疾病风险[2]，因此，确诊为PA后进一步明确分型具有重要的临床意义。明确APA的诊断需要双侧肾上腺静脉取血，但该检查有创且操作困难，在临床应用受限。因此，寻找能在PA中识别APA的临床特异性无创指标具有一定意义。卡托普利试验(captopril challenge test，CCT)是临床上较常采用的PA确证试验，本研究拟探讨CCT在APA无创诊断中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2016年8月至2018年8月因高血压于北京大学第一医院内分泌科住院的患者共271例。纳入标准：符合如下PA的筛查条件至少1条[3]：(1)持续性血压>160/100 mmHg、难治性高血压[联合使用3种降压药物(包括利尿剂)，血压>140/90 mmHg；联合使用4种及以上降压药物，血压<140/90 mmHg]；(2)高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症；(3)高血压合并肾上腺意外瘤；(4)早发性高血压家族史或早发(<40岁)脑血管意外家族史的高血压患者；(5)高血压且有确诊PA的一级亲属；(6)高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停。排除标准[4]：(1)肾实质性高血压、肾血管性高血压、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症、甲状腺功能亢进、糖尿病；(2)合并严重心脏疾病(心肌梗死、不稳定型心绞痛、心功能Ⅲ/Ⅳ级以及主动脉夹层等)；(3)合并肾疾病(肾小球肾炎、急慢性肾功能不全、肾肿瘤、外伤等)；(4)合并肝疾病，转氨酶高于正常至2倍以上，或合并有肝硬化、肝功能衰竭等；(5)合并严重血管疾病(脑出血、脑血管病后遗症及脑外伤等)；(6)妊娠、哺乳期妇女。最终纳入临床数据齐全的患者共211例。

对血钾<3.5 mmol/L的患者进行补钾治疗并在血钾恢复正常水平(≥3.5 mmol/L)后，行卧立位试验及50 mg卡托普利试验(辰欣药业股份有限公司)。采用化学发光法测定醛固酮和肾素水平，试剂盒由意大利Diasorin公司提供，灵敏度为0.13～0.53 IU/mL，测定的批内和批间差异系数分别为1.2%～3.7%和1.0%～2.9%。

由于PA诊断缺乏金标准，依据其临床诊断，全部符合以下条件者即可确诊[5]：(1)临床表现为高血压伴或不伴低血钾；(2)血液生化检查提示低肾素水平、高醛固酮水平，CT提示肾上腺结节或增生；(3)CCT或生理盐水输注试验有一项阳性。

最终共确诊PA 90例(PA组)，其中手术治疗36例，经术后病理证实为APA者34例(APA组)。

1.2 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的基本特征

PA组和APA组性别、体重指数、收缩压、舒张压、血钠、血糖及脂代谢指标差异无统计学意义(P>0.05)。与PA组相比，APA组确诊年龄更低[(46.17±12.80)岁vs.(52.53±12.80)岁]，高血压病程更短[4.0(1.0，10.0)年vs.10(3，18)年]，低血钾发生率更高(94.1%vs.62.2%，表1)，且血钾水平更低。

表1 APA与PA患者的一般特征Table 1 General characteristics of patients with APA or PA

2.2 CCT前后指标变化

CCT前，APA组醛固酮/肾素比值(aldosterone to renin ratio，ARR)、血浆醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration，PAC)高于PA组，血浆肾素浓度(plasma renin concentration，PRC)低于PA组，差异均有统计学意义(P<0.05)；CCT后，APA组PAC和ARR仍高于PA组(P<0.05)，且醛固酮抑制率也高于PA组(P<0.05，表2)。

表2 APA与PA组醛固酮、肾素浓度Table 2 Concentration of aldosterone,renin between group APA and PA

2.3 诊断指标的ROC曲线

为进一步探讨ARR、PAC、PRC在术前无创诊断APA中的价值，本研究分别构建CCT前后各诊断指标的ROC曲线。以CCT前ARR为诊断指标构建的ROC曲线(图1A)提示ARR具有诊断价值，当ARR临界点为7.12时，其灵敏度为35.85%，特异度为77.78%。以CCT前PAC为诊断指标构建的ROC曲线(图1B)提示PAC诊断价值很弱。以CCT后的PAC、醛固酮抑制率和ARR为诊断指标构建的ROC曲线提示PAC、醛固酮抑制率的诊断价值均很弱(图2A、2B)，而ARR的诊断价值适中(图2C)，当ARR临界点为4.23时，其灵敏度为71.4%，特异度为62.2%。

为进一步分析CCT前后ARR对PA的诊断价值差异，应用Medcalc软件比较AUC间差异，结果显示，CCT前后ARR的AUC差异无统计学意义(P>0.05，图3)。以CCT前ARR>7.12为指标时，诊断APA的特异度较高；以CCT后ARR>4.23为指标时，诊断的灵敏度较高；两者准确度均在60%以上，联合诊断能提高整体的诊断准确度，但特异度未见明显升高。考虑到APA患者较PA人群低血钾更常见，进一步分析CCT前后ARR指标联合低血钾对PA的诊断价值，结果表明，两者联合或二者之一联合低血钾或三者联合，均可提高诊断准确度，其中CCT前ARR>7.12联合低血钾诊断APA的灵敏度提高，特异度最高，准确度最高(表3)。

ARR,aldosterone to renin ratio;CCT,captopril challenge test;PAC,plasma aldosterone concentration.图1 CCT前ARR(1A)和PAC(1B)的ROC曲线 图2 CCT后ARR(2A)、PAC(2B)和醛固酮抑制率(2C)的ROC曲线 图3 CCT前后ARR的AUC比较Figure 1 ROC curve for ARR(1A)and PAC(1B)before CCT Figure 2 ROC curve for ARR(2A),PAC(2B)and aldosterone inhibition rate(2C)after CCT Figure 3 Comparison of AUC between ARR before and after CCT

表3 ARR单个指标及与低血钾联合的诊断价值Table 3 Diagnostic value of ARR single index and combination with hypokalemia

3 讨论

高血压患者中的PA发生率高达5%～10%[6]，除高血压、低血钾外，高醛固酮水平对心血管系统也存在直接的危害。APA与特发性醛固酮增多症是PA最常见的两种亚型，APA患者能通过手术治愈，而特发性醛固酮增多症患者手术疗效往往不佳，多考虑药物治疗。由于不同亚型PA的主要治疗手段和预后不尽相同，因此，术前鉴别诊断非常重要。肾上腺静脉取血是国内外公认的APA诊断的金标准[7]，但由于其在实施上具有技术复杂、缺乏标准化流程、结果判断标准不统一等缺点，且存在手术相关的并发症而未在临床得到广泛应用。肾上腺CT也是常用的PA分型诊断方法，但研究发现影像学结果常常与肾上腺静脉取血结果存在差异，且现有的影像学技术存在空间分辨率不理想、功能性数据缺乏等诸多局限，比如CT在识别微腺瘤(直径<1 cm)和单侧结节性增生，以及在区分APA和无功能性肾上腺意外瘤方面的价值十分有限[8-10]。本组纳入的术后病理证实为APA的患者中有2例CT提示单侧结节，术后病理证实为增生，也进一步表明影像学结果不足以作为APA诊断的无创指标。因此，临床上建立能够替代肾上腺静脉取血和CT的PA分型诊断方法十分重要。

本研究对PA患者及其中明确诊断为APA的患者进行比较，发现APA患者低血钾发生率更高，程度更重；此外，APA患者CCT前后的ARR、PAC水平均高于PA患者，ARR对PA中APA亚型的诊断具有价值。CCT前后ARR对于APA诊断的临界点分别为7.12和 4.23，特异度分别为77.78%和66.22%，对于APA诊断的准确度达60%以上，两者诊断价值相当。若CCT前后ARR单独或共同联合低血钾(<3.5 mmol/L)可进一步提高诊断准确度，具有临床价值，其中，CCT前ARR>7.12同时伴有低血钾诊断APA的特异度(>80%)和准确度(>75%)最高。

国外关于PA分型的非侵入性方法研究十分有限，Lenders等[11]将高度特异性分子(如11C-依托咪酯)功能成像用于诊断APA，但需掺入具有更长半衰期的放射性核素配体以选择性地结合CYP11B2基因[12]，因此应用受限。随着液相色谱-串联质谱技术的发展，有研究提出用该技术测量外周血混合类固醇(18-羟基皮质醇和18-氧代皮质醇)对PA患者进行分型[13]。Biglieri等[13]发现APA患者类固醇分泌与双侧肾上腺增生患者存在差异。随后一项研究采用肾上腺静脉取血，发现APA患者肾上腺静脉血18-羟皮质酮浓度比双侧肾上腺增生者高出近3倍[14]。但由于缺乏大规模前瞻性研究，且肾上腺静脉取血应用受限，使得肾上腺或外周静脉血浆中18-羟皮质酮测定并未在临床实践中被常规应用。

目前，临床上仍普遍采用肾上腺切除术作为APA诊断和PA分型标准，但在无创指标协助分型方面并无明确的结论。有研究曾对CCT鉴别APA和原发性高血压的价值进行探讨，其结论是CCT后醛固酮水平绝对值是确诊APA更合理、有效的指标[15]，但用CCT直接从高血压人群中鉴别APA并不符合指南推荐的诊疗常规，所以，应在确诊PA的基础上进行分型。本研究即针对已确诊PA的患者，寻找CCT中有助于APA分型的诊断指标，符合指南推荐的诊疗常规。

本研究在对照组的选择上存在局限性，由于难以根据临床表现及肾上腺影像学等无创检查从PA中筛选出APA患者，加之肾上腺静脉取血的有创性，因此，本研究只能在现有条件下选择肾上腺切除术后明确诊断为APA的34例(37.8%)患者与整体PA患者进行比较，这削弱了APA与非APA之间的差别，导致研究结果偏倚，因此，尚需进一步扩大样本量进行研究。

综上，本研究初步提示，CCT前后ARR对APA的诊断均具有临床价值，当联合低血钾时诊断特异度增高，最高可达80%以上。