消麻散联合芪归六君颗粒治疗恶性肿瘤含紫杉醇类化疗方案发生CIPN的临床疗效分析

杨忠明， 王杰， 杨叶青， 杨晓辉， 刘丽， 刘霞， 马英， 曾瑞， 邹晓燕，董娅， 何珩， 杨露银， 田园， 游亚兰， 龙安菊， 袁茂思， 衡鑫， 刘虹

西南医科大学附属中医医院肿瘤科，四川 泸州 646000

近年来，尽管恶性肿瘤在靶向治疗、免疫治疗等方面取得了较好进展，但是化疗仍然是恶性肿瘤治疗的主要手段之一；然而化疗导致的周围神经毒性（Chemotherapy-induced peripheral polyneuritis，CIPN）往往会影响到化疗正常进行。CIPN主要表现为感觉、运动和自主神经受损，其中感觉神经毒性最为常见[1-2]，临床症状包括四肢麻木、疼痛、感觉丧失、感觉异常、神经受损、肌无力等，导致此症状的化疗药物主要分为铂类、紫杉醇类、长春碱类等。紫杉醇类药物主要包括紫杉醇、多烯紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇脂质体等，这些药物都易发生CIPN。临床上，关于CIPN治疗往往采用甲钴胺、维生素B、叶酸等药物，但是治疗效果不佳。近年来，我们在实践中发现CIPN的患者往往辨证为气血两虚证，采取中药补益气血治疗取得了较明显效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2018年1月至2020年12月在西南医科大学附属中医医院肿瘤一科住院接受含紫杉醇类化疗方案初始治疗发生CIPN患者318例，分为治疗组162例和对照组156例。

1.2 病例选择标准

纳入标准：①所有病例均经病理学确诊为恶性肿瘤患者，并且接受了含紫杉醇类（紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇）化疗方案治疗发生CIPN患者；②中医辨证属气血两虚证；③KPS评分≥50分；④预计生存期＞3个月。

排除标准：①其他原因引起的周围神经病变；②心、肝、肾功能严重障碍者；③严重心律失常者；④脑转移伴明显脑水肿或者脑室、脑干侵犯；⑤感觉异常，对刺激反应迟钝或者缺失者；⑥对紫杉醇类药物严重过敏者；⑦精神失常者；⑧接受奥沙利铂和其他植物碱类化疗药物者。

1.3 治疗方法

治疗组采用消麻散（桂枝、黄芪、当归、白芥子、土鳖虫、桑树枝、老鹳草、制川乌、艾叶等），每个部位取50 g，凉开水调成糊状，溻渍敷于肢端麻木部位，同时配合芪归六君颗粒（当归、黄芪、人参、茯苓、白术、陈皮、法半夏、桂枝、红花、白芥子、羌活、建曲和甘草等组成）温开水搅匀冲服；中药每日一剂，连服2周；消麻散每次治疗保留时间8小时，每日1次，连用1周。对照组给予甲钴胺分散片0.5 g，分早、中、晚每日三次口服治疗，连服2周。

1.4 疗效评价

治疗2周后观察两组变化情况评价疗效。观察指标根据美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）分级标准[3]，将CIPN分为4级：1级为指尖和指趾末端感觉迟钝、感觉异常、麻刺感或不影响正常活动的不适；2级为指尖和指趾末端疼痛，轻度影响正常活动；3级为指尖和指趾末端重度疼痛，严重影响正常活动；4级为瘫痪；正常为0级。疗效评价参照NCI-CTCAE 5.0版（2017版）标准，包括治愈：周围神经毒性降为0度；有效：治疗后较治疗前下降1级；无效：周围神经毒性治疗无效或加重。总有效率（%）=（治愈+有效）/总例数×100%。中医证候疗效评价参照《中药新药临床研究指导原则》[4]中采用的判定标准，疗效标准参照《中医病证诊断疗效标准》，痊愈：活动正常，麻木疼痛消失；有效：肢体活动好转，麻木疼痛减轻；无效：症状无明显变化或加重。疗效评估，CR+PR为有效，有效率=（CR+PR）/总例数×100%。根据《中医皮肤学》与《中药新药临床指导原则》制定中医证候量表评分：麻木、疼痛、感觉障碍、乏力为临床观察指标，将其分为无、轻度、中度、重度四等级，其中无症状记0分，偶有症状，正常生活能维持记2分，时有症状，明显影响生活和工作记4分，终日有症状，严重影响生活和工作，患者异常痛苦记6分。生活质量评价采取卡氏评分（karnofsky performance status，KPS）方法。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行处理，定量资料采用±s描述示，组间比较使用t检验，定性资料采用例数和率（%）描述，组间比较采用χ2检验或连续性校正χ2检验，检验水准α=0.05，定义P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组患者分为治疗组162例和对照组156例，治疗组男67例，女95例，平均年龄（46.32±12.58）岁；包括肺癌34例，乳腺癌32例，宫颈癌28例，头颈癌24例，卵巢癌18例，食管癌16例，胃癌10例；对照组男65例，女91例，平均年龄（46.42±12.72）岁；包括肺癌32例，乳腺癌30例，宫颈癌28例，头颈癌23例，卵巢癌17例，食管癌16例，胃癌10例。治疗组CIPN：1级10例，2级27例，3级20例；对照组CIPN：1级10例，2级27例，3级20例。两组在性别、年龄、疾病和周围神经毒性等方面差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups

2.2 两组CIPN疗效比较

两组治疗后评价疗效，其中治疗组CR 62例，PR 58例，无效42例，有效率为74.07%。对照组CR 12例，PR 33例，无效111例，有效率为28.85%。两组治疗后外周神经毒性疗效比较，组间差异具有统计学意义（P＜0.05），提示消麻散联合芪归六君颗粒治疗对患者CIPN治疗具有改善作用（见表2）。

表2 两组治疗后的临床疗效观察Table 2 Curative effect observation of Xiaoma-Powber combined with Zhenqiliujunyiai-Decoction in patients with CIPN

2.3 两组治疗后中医证候量表评分对比

两组患者治疗后中医证候量表评分比较，其中治疗组与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），对照组与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示消麻散联合芪归六君颗粒治疗对患者中医证候量表评分具有改善作用（见表3）。

表3 两组治疗前后中医证候量表评分比较（±s）Table 3 Scores comparison of TCM Syndrome scale of Xiaoma-Powber combined with Zhenqiliujunyiai-Decoction in patients with CIPN（x± s）

表3 两组治疗前后中医证候量表评分比较（±s）Table 3 Scores comparison of TCM Syndrome scale of Xiaoma-Powber combined with Zhenqiliujunyiai-Decoction in patients with CIPN（x± s）

组别治疗组对照组P例数（n）162 156治疗前15.23±4.52 15.21±4.48 P＞0.05治疗后6.26±1.72 13.46±3.70 P＜0.05

2.4 生活质量评价

两组生活质量评价，以2周治疗结束后进行评价。两组治疗前KPS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后治疗组KPS评分改善优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），提示消麻散联合芪归六君颗粒治疗对患者生活质量具有改善作用（见表4）。

表4 两组治疗前后KPS评分比较Table 4 Karnofsky scores comparison of Xiaoma-Power combined with Zhenqiliujunyiai-Decoction in patients with CIPN

2.5 安全性比较

治疗组发生轻度皮疹6例，轻度腹泻3例；两组治疗前后生命体征、心电图、小便常规、肝肾功能等未出现明显变化。全部患者未发生治疗相关严重安全事件。

3 讨论

化疗是目前恶性肿瘤治疗的重要手段之一，但化疗相关CIPN往往会影响到患者治疗，并且对此目前尚无确切有效的治疗手段，临床上主要以改善神经代谢及营养神经为原则，但临床疗效不确切。发生CIPN主要药物有铂类、紫杉醇类、长春碱类，其中紫杉醇类以紫杉醇引起的发病率最高[5-6]，其机制主要是紫杉醇通过干扰细胞的有丝分裂，导致后根神经节内感觉神经元变性，神经传导速度减低，对周围神经轴突造成损伤。此外CIPN发生还与化疗药物的剂量、类型及治疗时间等相关[5]，分为剂量依赖性和非剂量依赖性神经毒性，如紫杉醇类为剂量依赖性神经毒性；长春碱类及奥沙利铂同时具有剂量依赖和非剂量依赖两种毒性。

本病归属祖国医学“痹证”“麻木”等范畴[7]，其病因是患者接受化疗攻邪耗伤气血，致使气血亏虚、阳气不运、寒邪凝滞和痰瘀凝结经脉，引起四肢筋骨末端失于濡养，发生手足麻木、感觉障碍等症状[8]；病机为气血亏虚、阳虚寒凝、气血瘀滞、痰瘀阻络导致经脉不通、筋络失养；治疗当以益气养血通络为法。中药溻渍疗法属中医传统的外治疗法。据《玉篇·水部》记载：“溻，湿也”，《辞海》：“渍，浸，泡”。“溻”是将饱含药液的纱布敷于患处，“渍”是将患处浸泡于药液之中。两者同时进行，称为溻渍法。该法以“内病外治，由表透里，活络散寒，祛风通络，活血止痛”为特点，使药物直达病所，发挥治疗作用。由于手足肢端为三阳经与三阴经交会处，故采用局部中药治疗可调节三阴三阳经功效，改善络脉气血运行，促使经络畅通，消除麻木、疼痛和发力等症状。本研究采取中药内服联合外用治疗，其中芪归六君颗粒主要由当归、黄芪、人参、茯苓、白术、陈皮、法半夏、桂枝、红花、白芥子、羌活、建曲和甘草等组成，具有益气养血，祛瘀化痰、温经通络作用；消麻散主要由桂枝、黄芪、当归、白芥子、土鳖虫、桑树枝、老鹳草、制川乌、艾叶等组成，外用具有温通经脉，改善微循环作用。通过研究我们发现中药治疗CIPN疗效明显优于甲钴胺治疗，证实芪归六君颗粒联合消麻散外治可明显减轻CIPN相关症状；其机制可能是该疗法可促使病变局部微血管扩张，开放微循环改善末梢血流，增加神经生长所需要的必需物质。值得重视的是由于外用药物通过足部皮肤毛窍、腧穴吸收进入血液发挥直达病所精准治疗的作用，可减轻药物对消化系统刺激和避免损伤到肝肾，因此该疗法具有很好的安全性[9]。

综上，采用中医内外合治，通过益气养血、祛痰化瘀、温经通络中医特色治疗，不仅能有效改善CIPN症状，还可以提高患者生活质量，且安全性好。