提高难溶性药物生物利用度的研究进展

曹麒麟，韩晓璐，高 静，郑爱萍，胡春弟

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100；2.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所)

近年来随着化学合成技术的进步，新开发的活性化学物质数量稳步增加，但大多数溶解性不佳。据统计，高通量筛选获得的药物中有40%难溶于水，直接合成的药物中又有高达60%难溶于水[1]。口服固体制剂是应用最为广泛、患者顺应性最强的制剂形式，但难溶性药物在制成口服制剂后由于溶解和溶出的限制，很难达到治疗疾病所要求的生物利用度，大大限制了许多新化合物作为药物的应用。因此，如何提高难溶性药物的口服固体制剂生物利用度一直以来都是新药研究关注的焦点。

制剂中的药物吸收是决定药物口服生物利用度最关键的因素，本文将从影响药物吸收的主要因素和近年来提高药物吸收的策略进行综述，以期为难溶性新化合物口服固体制剂的研发提供参考。

1 影响药物吸收的主要因素

药物进入体内一般需要经过吸收、分布、代谢和排泄4个环节，药物的生物利用度受多方面影响，经口服的药物在胃肠道的吸收是影响药物生物利用度的重要因素。在实际吸收过程中，药物有效成分需要通过跨膜转运来实现药效扩散，包括载体介导的主动转运、被动跨细胞扩散、细胞旁转运以及细胞内吞[2]。一般来说，脂溶性化合物通常以被动扩散方式通过肠道上皮细胞吸收，亲水性化合物则常以主动转运方式吸收。药物在胃肠中的渗透性和溶解度是决定药物吸收的两个基本因素，溶出度反映了制剂因素对药物在溶液中溶解速度和程度的影响。

1.1 渗透性

渗透性反映了膜对溶质的生理特性，药物吸收分数由药物通过肠壁的渗透性决定。对某个具体药物而言，总的有效渗透率取决于被动扩散及主动转运吸收的药物浓度。当药物浓度远小于药物与载体的亲和力常数时，药物渗透率与浓度无关，主要由膜以及药物的特性决定；当药物浓度远高于药物与载体的亲和力常数时，药物的渗透率依赖于药物浓度[3]。

1.2 溶解度

溶解度反映药物本身理化性质，药物必须溶解在胃肠液中才能得到有效吸收。与之相关的药物参数有解离度、油/水分配系数和pH值，在胃肠道组织中，非离子化形式更容易通过被动扩散吸收。

1.3 固体制剂溶出度

对于低溶解度、高剂量的药物，溶出速率是吸收的限速步骤，影响溶出度的因素将对整个吸收过程起决定作用。可采用微粉化、添加表面活性剂、崩解剂等对处方进行优化，促进和提高药物的溶出率和溶出量。

2 药物溶出提高策略

固体制剂的溶出主要分两个过程，一是溶出介质的润湿并渗透进入固体制剂内部，二是固体制剂的崩解或分散，使药物有效成分在溶出介质中溶解。影响该过程的因素主要包括药物自身性质，如粒径、晶型、熔点、pKa值等，对其进行合理的处方设计和工艺优化以增大难溶性药物溶出度、提高生物利用度。

2.1 原料药溶解度提高策略

2.1.1 晶型改变

从化学稳定性来看，难溶性药物呈结晶形式时最为稳定。在呈无定形形态时，具有表面自由能大、药物分散度高等优点，能明显改善药物的溶解度。在此基础上，将药物与其他小分子固体材料(药物或辅料)无序排列组合成无定形单相二元体系，能提高无定形单体的稳定性，减少转晶的可能[4]。鲍兴嘉等[5]在研究改善低水溶性药物达比加群酯甲磺酸盐和他达拉非的溶出行为时，通过减压悬蒸法制备了两者的共无定形产物。与单一晶体和物理混合物相比，共无定形中的达比加群酯甲磺酸盐特性溶出速率提高了2.6倍，他达拉非的特性溶出速率斜率也明显提高。除改善两者的溶出速率以外，共无定形还可使其保持长时间的过饱和度，有助于药物在跨膜运输时的渗透吸收。无定形态属于热力学亚稳定体系，缺乏化学、物理稳定性，有重结晶的风险。为了使药物维持在首选的无定形状态，借助多孔材料的多孔特性实现装载，利用孔道的空间位阻效应抑制药物向晶态转变是目前被证实的有效方法之一[6]。吴碧湲等[7]采用浸渍法将药物装载于环糊精金属有机骨架的内部孔道，采用粉末X射线衍射、傅里叶红外光谱等表征手段，结果显示药物与载体之间通过多种作用力实现装载，且该载药体系的溶出速率和溶出度均较原料药显著提高。这种多孔材料空白载体细胞毒性低、生物相容性好，作为难溶性药物的增溶载体具有良好的体内应用前景。

2.1.2 固体分散技术

固体分散技术利用不同性质的载体，使难溶性药物以分子、胶体、微晶态、无定形等形态高度分散，通过增加药物分散度来提高溶出速率，同时亲水性载体材料具有良好的润湿性可促进药物溶出，从而提高生物利用度[8]。因单一载体可能存在部分缺陷，且混合载体材料可进一步增加药物溶出，固体分散载体正由单一向混合载体发展。武倩等[9]在研究制备齐墩果酸固体分散体以提高溶出度时发现单独使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP VA64)时粘度大，容易造成溶出阻滞反而降低溶出；单独使用聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)时，因用量问题容易在药物周围形成凝胶结构，使溶出逐渐降低。考虑到两种载体各具优势，作者利用溶剂法将两者制成复合载体，药物在载体中以无定形状态高度分散，且与载体之间发生相互作用，其溶出度较普通物理混合和原料药明显提高。除载体方面的选择，制备固体分散体技术也日益更新，目前比较有潜力的有高压静电纺丝技术和微波照射技术。高压静电纺丝技术是在电纺丝过程中，将难溶性药物聚合物溶液通过表面张力从针尖喷出，使用高压源施加电场使聚合物溶液中感应出电荷，从而引发射流[10]。随着喷射流的移动，溶剂得以快速蒸发，完成后药物分子将分散在聚合物纤维基质的无定形相中。Huang等[11]利用正交试验考察了制备聚乙烯吡咯烷酮-龙竭(一种水溶性差的中药材)超细纤维的最佳纺丝条件。体外溶出试验数据显示，与原始原料药相比，载药量为15%、20%和30%的超细纤维其溶出度提高约70%、45%和20%。微波照射技术利用高辐照频率，即使在导热率低的材料中也可以实现快速均匀的加热，熔化并制备稳定的固体分散体。此外，已发现微波能量更适合于将药物的晶体状态改变为非晶态，而不只是常规的加热效果。

2.1.3 纳米晶技术

当药物粒径尺寸从微米减小到纳米量级后，其分子特性发生很大改变，主要表现为表面效应和体积效应。与微米级的药物微粒相比，纳米晶体能够迅速渗透进胃肠道表面黏液层的凝胶孔道中，从而延长药物在胃肠道滞留时间，改善生物利用度。纳米药物晶体是药物借助少量表面活性剂或高分子材料的稳定作用，将纳米尺寸的药物分子悬浮于分散介质中，利用高压均质或控制晶体的析出等方法形成的稳定纳米胶体分散系统，载药量极高，可接近100%[12]。Hu 等[13]为提升阿苯达唑口服生物利用度，将阿苯达唑与三嵌段共聚物环氧乙烷-聚环氧乙烷进行喷雾干燥，制得阿苯达唑的新型纳米晶制剂。与市售阿苯达唑口服产品相比，该制剂的纳米尺寸使得阿苯达唑在体内过饱和时间明显延长，改善了药物溶解度。

2.1.4 包合技术

包合物又称为分子胶囊，通过使药物高度分散和增加药物润湿性的方法来改善药物溶出和生物利用度，同时还兼有改善化学稳定性、不良嗅味、刺激性等特点。常用的包合材料有环糊精及其衍生物，其疏水性的空腔结构与药物分子的非极性基团以范德华力形成弱结合，极大程度改善了药物的溶解。杨俊丽等[14]通过正交实验对高丽槐素与羟丙基-β-环糊精的最优包合工艺进行了筛选，并对包合前后的热性质和晶体形貌进行了表征，验证了包合物的形成。后续对包合物水溶性进行研究，数据显示包合物形成后高丽槐素在水溶液中的饱和溶解度由0.35mg/mL提高到了3.2mg/mL。近年来，新兴的许多类型的无机材料以高的化学和机械稳定性作为基质所组成的新型递送系统在改善药物溶解性和溶出度方面取得了一定成效，主要有有序介孔二氧化硅材料和层状双氢氧化物。有序介孔二氧化硅材料具有高度有序且稳定的多孔结构，可以充当分子结合和衍生化的反应核。同时，该材料还可通过功能化修饰表面特性的可能性，使其能够存储具有不同亲脂性/亲水性程度的分子并获得控制释放。层状双氢氧化物在应用中使用药物的盐形式，使其在水溶液中解离，通过阴离子交换以插入的形式将药物分子分散在层状双氢氧化物夹层区域的纳米空间中。陈敏燕等[15]以吸附法将难溶性药物灯盏花素负载于介孔二氧化硅，制备了载药量达(37.47±1.38)%的固体分散体。差示扫描量热法、X射线衍射分析结果显示药物以无定形态实现装载，体外溶出试验数据在15min后平衡溶出度达90%以上，与原料药和市售普通灯盏花素片相比，溶出速率明显改善，且累积释放度高。

2.1.5 超临界流体技术

超临界CO2作为一种非常规的可压缩溶剂，具有高溶解能力、低毒性、低成本和高生物相容性。在颗粒形成方面应用超临界溶液的快速膨胀可制备粒径100～200 nm的颗粒，后续可用于制备纳米晶体或无定形固体分散体[16]。Jia 等[17]应用超临界流体技术以β-环糊精为载体制备了小檗碱的固体聚合物颗粒，根据温度、压力、浓度的调节可得到不同粒径和形状的颗粒，并对其溶出度和生物利用度进行了研究。数据表明，通过该技术制备所得聚合物微颗粒和纳米颗粒的溶出率分别提高51%和83%，口服生物利用度也相应提高约54%和86%。

2.1.6 聚合物胶束

聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物自组装形成的壳-核结构，难溶性药物被包封装载于疏水性核心中，亲水段可进行靶向修饰，使药物在给药部位达到特异性递送。与其他药物递送系统相比，聚合物胶束具有分散性好、载药量高、循环时间长、高通透性和滞留效应等诸多优势，可明显改善药物溶解性和稳定性。Hassankhani等[18]采用共溶剂挥发法将难溶性药物水飞蓟宾引入聚乙二醇-聚(ε-己内酯)胶束中，在1mL水中增溶1mg(原药物溶解度0.092mg/mL)，且对肿瘤细胞抑制作用明显高于游离药物。

2.1.7 介质pH调控和成盐

70%的药物分子是可电离的弱碱性药物，其溶解度与pH的关系可用Henderson-Hasselbalch方程解释，从理论上讲，弱碱性药物的溶解度会随着其pKa和pH值的降低而呈指数增加[19]。因此，通过pH调节剂来增大可电离的非中性药物解离度，使之成为可溶性的盐，进而提高难溶性药物溶解度和生物利用度。陈少东等[20]制备了依托度酸与哌嗪的有机盐，通过溶剂挥发得到其单晶结构。体外溶出试验数据显示，形成药物盐后其溶出速率提高约2.1倍，平衡溶解度由0.82mg/mL提升至3.92mg/mL，表明该盐的形成可能会成为提高依托度酸生物利用度的一种有前景的固体形式。

2.2 制剂处方工艺

2.2.1 应用吸收促进剂

大多数辅料不与吸收组织发生作用，仅作为制备药物递送系统的辅助材料，以最优化的释放特性将药物传递到给药部位。部分功能性聚合物可作为黏膜粘附剂与黏膜组织产生相互作用，提高药物的细胞旁渗透，促进吸收。壳聚糖作为一种天然来源的聚合物，具有良好的生物相容性。陈松等[21]研究表明，由于壳聚糖较好的粘附性，当浓度为0.6%(W/V)时，与不含壳聚糖的依托泊苷的吸收相比有显著性差异，并且在空肠和回肠处的促吸收作用最强。

2.2.2 包衣

部分药物受胃肠道环境(pH差异)影响呈现不同溶出状态，或在胃部/肠道有特定吸收，可通过包衣达到改变药物释放位置，提高药物溶出和吸收。5-氨基水杨酸作为临床治疗溃疡性结肠炎的一线药物，口服后大部分经上消化道吸收，肠道病变部位难以达到有效浓度，导致生物利用度低[22]。利用肠溶衣膜使药物能够定位到肠道部位释放，保证药物在病变部位达到有效浓度时还能减轻胃部不良反应。

3 药物吸收提高策略

药物在胃肠道的吸收主要受上皮细胞外溶液中的药物量及药物透过肠内皮细胞的扩散能力决定，在此基础上，Amidon等[23]提出了生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS)。根据药物的溶解性和渗透性的高低将药物分为4类，对于BCSⅠ类及Ⅲ类药物，由于在整个胃肠道中均具有高溶解性，其口服制剂能快速溶出；对于BCSⅡ类及Ⅳ类难溶性药物而言，其药代动力学行为更易受粒径、溶出速率或辅料影响，需要基于药物BCS分类特点，对低水溶性药物进行处方设计以改善药物口服吸收和生物利用度。对于BCSⅡ类药物，溶出是限速步骤，药物的吸收依赖于溶解性，主要考虑提高原料药溶解度和制剂溶出。对于BCSⅣ类药物，药物的溶出和/或渗透性都有可能是吸收的限速因素，或者两者同为吸收的限速因素。由于这类药物复杂的吸收影响因素，其制剂体内实验重现性差，制剂学方法适用性窄，对其口服吸收的改善目前仍面临巨大挑战。目前可用的策略主要包括以下几点。

3.1 分剂量给药

药物经吸收是一个连贯且持续的溶出和渗透过程，对于低溶解、低渗透的药物，在肠道浓度已达到饱和，进一步增大剂量并不会增加药物的绝对吸收量，因此，可采取分剂量给药，增加药物在胃肠道滞留时间以达到改善吸收的目的。

3.2 脂质化

固体脂质纳米粒是一种新型药物载体，药物可浸没、溶解或包裹在纳米级生理相容聚合物和凝胶材料中，这些高分散性和具有表面活性的材料能够较大程度地改善难溶性药物的溶解性,提高药物的渗透性和缓释性能[24]。此外，固体脂质纳米载体还能防止药物破坏胃肠道的酸和酶，减少药物对胃肠道的刺激，使药物能够更好地被肠壁细胞吸收。除纳米粒本身在起效部位蓄积达到被动靶向外，还可采用主动靶向修饰技术，利用细胞特异性配体，如肽、蛋白质、抗体等进行表面修饰，该配体与生物膜上相对应的受体结合，实现有效精准的药效释放。

3.3 应用新技术、新材料

Soluplus是一种新型的两亲性非离子型药用高分子材料，具有出色的基质形成能力。Nimtrakul 等[25]利用微流控纳米药物制造系统NanoAssemblr通过改良的溶剂扩散方法成功制备了高载药量、低毒安全的两性霉素B-Soluplus的聚合物胶束体系，该系统使用层流微流体混合技术来实现快速制备均一的纳米颗粒，最终产品平均粒径约为80nm。

4 展望

提高药物溶解度和制剂溶出度是提升口服固体制剂中难溶性药物生物利用度的有效手段，随着药学领域的发展与进步，通过改进传统方法、联合应用新技术和新材料，难溶性药物口服给药吸收差、生物利用度低等问题正在逐渐被克服。在药物研发过程中，深入研究原料药性质，采取适宜的手段进行预处理，不断完善处方设计和制备工艺，创新制剂产业化以及生产流程系统设计。根据公开的实验数据，控制粒径和使药物高度分散是改善难溶性药物溶出的有效手段，目前已有多种制剂技术成功应用且日益成熟。在此基础上，新的载体材料、不同技术的联合应用应是我们关注的重点。除合成得到的新材料，3D打印技术在药物递送中的应用也值得研究，利用该技术，我们可以根据需要获得个性化的药物载体和制剂，有助于难溶性化合物在新药研究中的应用。