基于肠道菌群-肠-脑轴理论探讨腹部推拿防治广泛性焦虑症的新思路*

包安，李华南，张玮，陈英英，王海腾，王金贵

（1．天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；2．国家中医药管理局推拿手法生物效应三级实验室，天津 300193）

广泛性焦虑症（GAD）是一种以焦虑为主要临床表现的精神障碍，常伴有坐立不安、感到紧张、易疲劳、注意力难以集中、易激怒、睡眠障碍等自主神经功能紊乱症状[1]。根据世界卫生组织数据，焦虑症已成为全球残疾的第六位。GAD的发病机制复杂，涉及遗传因素及神经递质、神经内分泌、免疫系统等多种功能紊乱，为了开发更为有效的治疗方法，迫切需要探求焦虑症发病机制的新见解。近年来，随着肠道微生物研究的深入，肠道菌群-肠-脑轴（MGBA）成为精神情志疾病颇具前途的研究领域，即肠道菌群经神经递质、内分泌、免疫及代谢途径实现肠道功能和大脑情感认知的紧密连接，对行为和情绪的调控发挥着重要作用[2-3]；同时，大脑也能够对肠道菌群的结构组成起到调节作用，以维持肠内微生态平衡。肠道菌群与精神情志疾病的密切关系逐渐被科学实验证实，对于阐明GAD发病机制并寻求新的治疗方法具有重要意义。

1 肠道菌群-肠-脑轴

肠道菌群是指寄居在胃肠道内种类繁多、数量巨大的微生物的总称，其相当于人体的一个功能器官，能够调节代谢与免疫，抗炎、抗氧化等。肠道菌群通过影响神经递质、迷走神经、免疫系统等途径来调节大脑结构与功能，将肠道菌群、中枢神经系统、肠神经系统三者形成交互调控的新通路，即MGBA[4]。研究证实，随着大脑的发育成熟，肠道菌群的结构及功能会经历多次转换，其所产生代谢物质的种类和数量也会有所不同，而这些物质正是肠道菌群与肠脑轴相互作用的物质基础[5]。

2 肠道菌群-肠-脑轴在GAD中的作用机制

通过MGBA肠道菌群可以使大脑的神经生化及行为表型受到影响，继而影响人们的情绪和行为[6]。肠道菌群是MGBA的核心，其结构和组成的改变及其代谢产物可经该轴作用于大脑，影响情绪、认知、生物节律等，同时焦虑情绪的持续性改变又使大脑通过MGBA影响肠道菌群组成的多样性及丰度。研究发现，焦虑患者肠道微生物的丰富性和多样性较健康人群明显降低，而调节肠道菌群能有效改善焦虑症状[7-8]。焦虑情绪可通过激活肠道免疫系统来改变肠道菌群结构，并通过菌群代谢产物使神经递质产生或改变、激活免疫通路、作用迷走神经等途径影响大脑的结构功能和行为变化[4]。

2.1 神经递质途径 紧张、焦虑等心理因素可以使大脑产生并释放5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、谷氨酸（Glu）、脑源性神经营养因子（BDNF）等神经递质，从而引起肠道功能及肠道菌群的变化。同时，肠道菌群代谢产物可产生并调节这些神经递质，一方面通过肠神经系统和迷走神经系统直接产生作用，另一方面以内分泌和旁分泌的方式调节肠内分泌细胞，从而对中枢神经系统活动产生影响。如5-HT作为调节情绪的主要神经递质，是GAD致病机制之一，研究证实，肠道菌群可影响5-HT的释放量，其中肠道上皮细胞与产芽孢类细菌对5-HT的合成起到关键性作用[9-10]。

2.2 迷走神经途径 迷走神经是连接和沟通肠道与大脑的最直接途径，其初级传入纤维位于肠上皮下黏膜固有层内，因此能够通过肠道菌群代谢产物和肠道上皮细胞分泌物来传递菌群信号，从而影响宿主行为[11]。同时，迷走神经的传出纤维可以将信号从大脑发送到胃肠道。研究发现，感染肠道柠檬酸杆菌的小鼠，可增加迷走神经节c-FOS蛋白表达，使焦虑行为增加；另有研究发现，益生菌鼠李糖乳杆菌可使应激小鼠的焦虑及抑郁行为减轻，其作用途径是经迷走神经来改变海马、下丘脑、杏仁核和前额叶中γ-氨基丁酸（GABA）受体的表达水平[12]。

2.3 免疫途径 炎症已被认为是导致GAD发病机制的重要因素，肠道菌群的变化及由此产生的促炎级联可导致焦虑症等精神障碍的免疫失调。当情绪应激或焦虑状态时，会过度激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，促肾上腺激素释放因子释放增加，激活肠道黏膜免疫反应，促使促炎因子增多，肠道渗透性增高，继而刺激宿主产生免疫应答，增加细胞因子、炎症因子表达，通过血脑屏障、激活迷走神经传入神经，将信息从肠道传递到大脑神经系统。对慢性束缚应激焦虑模型大鼠的研究发现，大鼠的结肠黏膜可见炎性细胞浸润，表现出程度较轻的炎症[13]。

2.4 神经内分泌途径 肠道菌群可通过调控机体的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和色氨酸代谢，及肠道内分泌细胞生成的胃泌素、脑肠肽、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质酮等物质来调节中枢情志活动[14]。焦虑等不良情绪可引发HPA轴的失调，使皮质醇激素的浓度迅速上升，同时激活交感-肾上腺髓质系统，引起肾上腺分泌显著增加导致促炎状态，还可介导肠道通透性增加，使革兰氏阴性菌转移到血液中，诱发慢性中枢神经系统[15]。

2.5 肠道屏障 肠道黏膜屏障是情绪应激的重要靶器官，其作为菌群-肠-脑轴交互作用的重要保护屏障，同时受到脑-肠自上而下及自下而上的双重调节，维系着脑-肠-菌群轴功能活动的正常。肠道菌群居于MGBA的下游，与肠道屏障密切交互，当肠道屏障受到损伤，引起肠道菌群的移位、菌群失调时，使得内毒素及细菌性淀粉样蛋白经血液循环、神经系统进入机体，这是各种心理、病理因素破坏肠道微生态造成肠道菌群结构紊乱的主要途径[16]。

3 腹部推拿调节菌群-肠-脑轴防治GAD的新思路

腹部拥有约100亿神经细胞，从而形成了复杂的神经网络，称作“第二大脑”，同时定植于肠道的庞大微生物群及胃肠等脏腑均位于腹部。腹部推拿治疗GAD已被临床与基础研究所证实，其能够有效改善焦虑行为、情绪及多种躯体症状[17-19]。其通过在腹部施以推拿手法，直接刺激胃肠，起效的关键机制可能正是菌群-肠-脑轴的调节作用。

3.1 腹部推拿调节GAD菌群-肠-脑轴的中医理论依据 腹部是“五脏六腑之宫城，阴阳气血之发源”，GAD的病位虽在脑，但涉及脾、心、肝等多个脏腑，多因长期思虑过度、情志不畅诱发，以致脾失健运，精微物质难以滋养心神和脑神，继而出现焦虑症状，而腹部推拿直接在腹部特定部位施以手法，通过经络系统通调脾胃气机，畅达五脏六腑十二经脉气血，最终实现调节脏腑，平衡阴阳，形神得安的目的。

3.1.1 脾胃学说 《素问·六节藏象论》载：“五味入口，藏于肠胃，味有所藏，以养五气，气和而生，津液相成，神乃自生。”这体现了古人对于中焦脾胃与情志密切关系的理解，也是腹部推拿调节菌群-肠-脑轴的理论基础。脾胃是后天之本，化生一身气血，只有脾胃健运，消化吸收正常，才能维护肠道生态平衡，肠道菌群如常，全身气血津液得以运化和转输，则维持正常的精神情志思维活动，正如《灵枢·平人绝谷》所载：“故神者，水谷之精气也。”在《丹溪心法·六郁》中亦指出“凡郁皆在中焦。”

腹部推拿对GAD的治疗，一方面通过对脾、胃、大肠、小肠在体表投影区的直接刺激，以健运脾胃，保证水谷精微化生，使精微物质上输于心，髓海得以滋养，脑清神明，心神得安。另一方面，通过影响冲、任、督、带等脉的功能及三焦功能，从而加强对脾胃功能的调节，使脾气升清，胃气降浊，旺气血、安心神。

3.1.2 气机升降学说 《素问·六微旨大论》曰：“故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。是以升降出入，无器不有。”从动态阐述了人体的稳态。脾胃是人体气机升降的枢纽，肝肺则为气机升降的关键，共同调节全身气机的畅达，而气机与情志关系最为密切，人体的情绪离不开“气”的运动，《素问·举痛论》中载：“怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结。”与气机对人体的维稳作用相似，肠道内的生理性细菌以一定种类、数量及比例维持着机体内环境的稳定，而这种平衡一旦被打破，就会造成菌群的失调，出现脾胃及思维情志的变化。

腹部推拿的特色便在于以调气为要。通过按腹、揉腹、运腹、推腹等手法直接调节脾胃功能，以脾气升，胃气降为枢，调节其他脏腑气机功能；通过对伏冲之脉的刺激，疏肝健脾，推动肝升肺降的运转，肺与大肠相表里，从而对肠道的菌群起到调节作用，最终使气机畅通、气血通达、心志安定。

3.2 腹部推拿调节GAD菌群-肠-脑轴的现代机制假说 腹部推拿通过经络能够治疗GAD的主症及躯体、神经系统、内分泌系统、植物神经系统等多个系统的兼症，与菌群-肠-脑轴所调节的系统相符合。

腹部推拿对胃肠的调节及治疗效果确切，在调肠的同时又反向影响大脑功能[20]，通过调节胃肠刺激脑肠肽分泌，如5-HT、胃动力素等，从而治疗焦虑症等神志性疾病。既往研究显示[21-22]，腹部推拿可以下调患者体内5-HT、NE水平，并改善HPA轴亢进状态，使患者焦虑不安、惊恐等症状得以改善，而且腹部推拿能够改善GAD大鼠情感环路中海马组织、皮质组织神经元代谢产物的相对浓度。且研究证实，腹部推拿可以干预肠道菌群，如振腹推拿能够增加肠道菌群的相对丰度和菌群比值，摩腹捏脊手法则可以升高患者部分菌群的比值[23-24]。

4 结论

广泛性焦虑症存在心理精神方面的变化，中医虽没有该病名，但从病因病机上分析，可归属于“郁证”“惊悸”“脏躁”等中医情志疾病。精神情志因素中医谓七情，包括喜、怒、忧、思、悲、恐、惊，如思虑过度就会伤脾，出现脘腹胀满、大便溏泻、食欲减退；如过怒则会伤肝，肝气太过而横逆犯脾，出现腹痛、腹泻；如过度悲忧则会伤肺，肺与大肠相表里，肺的宣降功能异常则会影响大肠的传导功能，出现便秘或泄泻。因此，脾胃与肠道功能在GAD的发病中至关重要。

微生态学认为，人体在受到情绪波动时，可破坏与干扰肠道菌群的内环境，从而出现肠道菌群失调，导致菌群的数量、性质、定位等产生变化，以削弱肠道菌群的正常生物屏障作用，导致病菌入侵、定植，从而打破了微生物原有固有的动态平衡，而源自肠道菌群的神经调节代谢物，如5-HT、GABA、儿茶酚胺等，正是肠道菌群与中枢系统间密切联系的关键物质基础[25-26]，在肠道菌群代谢产物的刺激下，肠道自主神经携带的感觉信息可以直接向大脑产生相关信号继而通过脑肠途径影响情绪与认知等大脑功能。因此，GAD的中医病因病机与肠道菌群平衡状态改变导致疾病发生的观点十分契合。

目前GAD发病机制尚不确切，治疗大多以西药治疗为主，虽临床效果不错，但同时存在药物依赖、不良反应等弊端。世界卫生组织也提出，建议以非药物的方法来治疗GAD。腹部推拿作为一种中医外治疗法，具有安全、有效、舒适的显著优势和特色，其既可规避药物的依赖性及药物对脾胃功能的耗伤，又可避免部分患者因畏惧针刺而产生的恐惧心理。因此，腹部推拿绿色舒适的优势也逐渐凸显，围绕其展开的治疗机制研究也逐步增多。鉴于近些年最新研究成果，多数精神情志疾病的发作多与肠道菌群组成结构的失衡密切相关，在临床中也不难发现焦虑、紧张等心理障碍通常与腹泻、便秘等肠道问题共同存在，揭示了心理障碍与肠道功能之间的紧密联系。故而腹部推拿以肠道菌群为干预靶点，重建肠道菌群的微生态平衡来缓解焦虑行为和情绪，有望成为GAD的有效治疗手段，为中医治疗GAD提供了一个崭新的思路。

随着经济社会与信息技术的高速发展，人们所面临的生存与发展挑战日益增大，来自多方面多层次的压力，使得焦虑症成为当今社会十分普遍的疾病。因此，积极探索有效的干预手段已成为社会关注的热点问题。腹部推拿作为一种中医特色疗法，治疗焦虑症疗效确切，且具有绿色、健康、舒适的优势，更容易被患者及家属接受。然而，由于GAD病因病机的复杂性，围绕腹部推拿治疗GAD作用机制展开的研究尚处于初级阶段，影响着腹部推拿治疗GAD的科学化与规范化。因此，从“腹部推拿、肠道菌群、情志相关疾病”的疗效产生途径进行更深入研究，最终对基于肠道菌群-肠-脑轴效应的腹部推拿手法的作用机制形成更明确的认识。相信这将为腹部推拿治疗GAD提供新的证据支持，以推动腹部推拿的临床推广应用。