雷公藤及其提取物治疗糖尿病肾病的作用机制及研究进展

邱杨媚 综述颜晓勇 审校

遵义医科大学，贵州遵义563000

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的微血管并发症，目前已成为导致终末期肾脏病(ESRD)的主要原因。DN临床表现包括蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)下降以及肾病综合征[1]。有研究表明血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)对DN治疗有效。在厄贝沙坦治疗糖尿病肾病试验(IDNT)中，厄贝沙坦可以将糖尿病肾病发生终点事件(血肌酐浓度加倍、进展为终末期肾脏病以及死亡)的概率降低20%[2]。另外，最新研究表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2is)作为新型降糖药物对DN治疗有效[3-4]。有研究表明，SGLT2is可减少约45%肾脏病进展的风险[5]。但ARBs可导致GFR下降、血清钾升高，当血肌酐超过3 mg/dL时不宜使用。而SGLT2is可能导致生殖道霉菌性感染[6]、糖尿病酮症酸中毒[7]和下肢截肢[8]等不良反应。由于ARBs和SGLT2is都具有相应副作用，因此在一定程度上限制了它们的临床应用。故ARBs和SGLT2is在DN的临床治疗中是一把双刃剑，应警惕使用。

雷公藤作为世界著名中草药，已被广泛用于DN的临床治疗。雷公藤及其提取物可通过减少尿蛋白、降低血肌酐从而达到有效治疗DN的目的[9]。关于雷公藤治疗DN的药理机制，有研究报道其作用靶点十分复杂。为了阐明雷公藤及其提取物对治疗DN的作用机制及研究进展，接下来将对其相关研究结果进行综述。

1 雷公藤的介绍及应用

雷公藤在临床实践中已使用很长时间，它最早记载于明代兰茂所著的《滇南本草》一书。目前，已明确的雷公藤提取物超过300种[10]，研究最多的用于DN治疗的雷公藤提取物包括：雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤内酯酮以及雷公藤红素。由于雷公藤及其提取物具有抗炎和免疫抑制作用[11]，所以被广泛用于治疗慢性自身免疫性疾病及炎性疾病，例如类风湿性关节炎[12]、结缔组织病[13]和克罗恩病[14]。其次，它们在治疗鼻咽癌、黑素瘤[15-16]、急性髓细胞性白血病[17]、大肠癌[18]、神经胶质瘤[19]和胰腺癌[20]等方面也有积极作用[21-22]。另外，雷公藤红素可能是瘦素增敏剂，在治疗肥胖方面可能成为非常有前景的药物[23]。

2 雷公藤治疗DN的效果

除上述疾病外，雷公藤及其提取物还用于治疗原发性及继发性肾小球疾病，包括膜性肾病[24]、IgA肾病[25]和DN[26]。且雷公藤及其提取物在DN治疗上已成为重要的药物替代治疗手段。其不仅可以单独使用，也可以与ACEI/ARB一起联合使用。一项包含了14篇文献和992例受试者的荟萃分析评估了雷公藤多甙治疗Ⅳ期糖尿病肾病的临床疗效，结果表明雷公藤多甙可以减少Ⅳ期DN患者24 h尿蛋白和血肌酐[26]。另一项包括40例受试者的临床研究评估了单独服用厄贝沙坦和服用厄贝沙坦联合雷公藤受试者的尿蛋白和足细胞的排泄情况。研究人员发现，尿足细胞排泄与尿蛋白和尿CTGF/TGF-β1水平呈正相关，而雷公藤联合厄贝沙坦在降低尿蛋白、尿足细胞排泄和尿CTGF/TGF-β1水平方面有更好的疗效[27]。因此，雷公藤及其提取物对DN的治疗，包括减少尿蛋白和降低血肌酐方面有积极作用。

3 雷公藤及其提取物治疗DN的作用机制

3.1 抗炎炎症在糖尿病肾病的发生发展过程中发挥着非常重要的作用。雷公藤作为传统中草药可以通过减少炎性因子生成从而减轻炎症反应。一项研究表明，雷公藤可以抑制单侧肾切除联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立的DN模型肾脏中TNF-α、IL-1β和TGF-β1的过表达[28]。另一项研究表明，雷公藤甲素可以平衡Th1/Th2细胞并抑制糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞的浸润[29]。在另一个通过高脂、高糖饮食和低剂量STZ注射建立的DN模型中发现，雷公藤甲素通过减少TGF-β1的表达并减少ED-1阳性的肾巨噬细胞的浸润来减轻蛋白尿和肾脏足细胞损伤[30]。综上，雷公藤及其提取物不仅可以调节炎性因子的生成，如TNF-α、IL-1β和TGF-β1，还可以调节炎性细胞的活性，如Th1细胞、Th2细胞和巨噬细胞。

3.2 抗氧化氧化应激是机体活性氧(ROS)过量的状态，可导致正常细胞功能紊乱[31]。ROS积聚是糖尿病的重要代谢结果[32]。长期高血糖会导致晚期糖基化终末产物(AGEs)的过量产生，从而导致抗氧化机制失衡[33]。在早期DN中可观察到氧化应激的增加[34]，引起肾脏细胞，包括内皮细胞、系膜细胞、足细胞和肾小管上皮细胞等[35]广泛损伤。GAO等[36]研究表明，雷公藤甲素可减轻db/db小鼠肾脏氧化应激，从而减少细胞内脂质过氧化以及4-HNE的表达。另一项研究表明，雷公藤甲素能有效降低DN大鼠肾脏氧化羰基蛋白和超氧化物歧化酶的表达[37]。综上，氧化应激的增加在DN的发生发展中起重要作用，而雷公藤及其提取物具有抗氧化作用，对DN治疗有积极作用。

3.3 抗纤维化肾小球纤维化是DN的主要病理改变之一，而自噬[38]、PI3K/Akt途径[39]和PTEN通路[40]在肾脏纤维化的发生发展中起到重要作用。研究表明雷公藤甲素可以通过调节自噬、PI3K/Akt途径和PTEN通路改善肾纤维化。一项研究表明，雷公藤甲素可通过激活自噬从而减轻糖尿病肾脏纤维化。进一步研究表明，雷公藤甲素可抑制miR-141-3p基因的表达，从而导致PTEN通路上调和Akt途径及mTOR通路下调[41]。另一项研究证明雷公藤甲素可以通过下调miR-188-5p基因表达进而上调PTEN通路、下调PI3K/Akt通路，从而改善肾上皮-间充质转化(EMT)[42]。最新一项研究表明，PTEN泛素化可促进部分肾上皮-间充质转化(EMT)从而导致肾纤维化。在测试2 000多种生物活性化合物后，研究小组发现雷公藤甲素可抑制PTENK27多聚泛素化所介导的肾上皮细胞的EMT[40]。综上，这些研究表明雷公藤甲素具有抗纤维化的作用，其胞内机制与自噬、PI3K/Akt通路及PTEN泛素化的调控密切相关。

3.4 抗肾小球硬化肾小球作为肾脏的核心发挥着血液滤过器的功能。而肾小球硬化是ESRD的主要病理改变，是导致肾小球滤过率(GFR)降低的主要原因。因此，预防和治疗肾小球硬化对保护肾功能至关重要。雷公藤作为传统中药能有效保护肾功能。在DN大鼠模型中观察到，雷公藤可减弱肾小球硬化[28]。雷公藤的抗肾小球硬化功能是通过抑制肾脏中TNF-α、IL-1β和TGF-β1过表达和抑制p38 MAPK和NF-κB信号通路的激活来实现的[28]。HAN等[43]的两项研究表明，雷公藤甲素通过上调miR-137基因表达，减少肾小球内细胞外基质(ECM)蛋白积聚，从而抑制Notch1通路的激活。另外，雷公藤甲素还可通过抑制PDK1/Akt/mTOR通路从而抑制DN中肾小球系膜细胞增殖[44]。因此，雷公藤抗肾小球硬化功能与p38 MAPK、NF-κB、Notch1和Akt通路有关。以上研究表明，雷公藤治疗DN的疗效可归因于其抗炎、抗氧化、抗纤维化和抗肾小球硬化等功能。且雷公藤及其提取物治疗DN均与p38 MAPK、NF-κB、Notch1和Akt等细胞内信号通路有关。其中，Akt信号通路作用机制的研究证据最为充分。雷公藤及其提取物可通过调控miR-141-3p和miR-188-5p等mRNAs的表达来调控Akt通路。它们还可以抑制细胞外配体激活的信号转导关键元素PDK1，其可激活Akt途径[45]。Akt通路的抑制可减弱肾小球系膜细胞增殖、增强细胞自噬、减弱肾小管上皮-间充质转化(EMT)。PTEN被认为是PI3K/Akt信号通路的重要抑制剂[46]。因此，雷公藤甲素可能通过Akt途径抑制PTEN K27聚泛素所介导的EMT。

4 副作用

尽管雷公藤及其提取物对DN的治疗有积极作用，但其不良反应也不容小觑。一项荟萃分析显示，8项研究报道了雷公藤相关副作用，例如肝功能损害、胃肠道反应和月经紊乱[26]。另一项荟萃分析表明，雷公藤还可能导致生殖问题、不良皮肤反应、血液系统疾病和心血管事件[47]。部分来自中国的病例报告警示，高剂量的雷公藤有导致急性肾功能衰竭甚至死亡的风险[48]。综上，雷公藤及其提取物虽然对DN有益，但也存在一些不良反应，主要包括肝功能损害、胃肠道反应、月经紊乱、生殖问题、皮肤不良反应、血液系统疾病、心血管事件和肾毒性等。因此，研究人员需要找到该药物的安全剂量。有研究报道，雷公藤剂量60 mg/d是治疗DN有效且安全的方法[49]。

5 总结

糖尿病肾病发病率高，病情不完全可逆，治疗难度较大。临床上只有少数药物可用于治疗DN。许多研究已证明雷公藤及其提取物可以有效保护肾脏功能，减少尿蛋白并减轻足细胞损伤，可作为治疗DN的替代性药物。然而，在雷公藤广泛应用于DN治疗之前，需要样本大、随访时间长的RTC疗法来证明雷公藤及其提取物的有效性。结果不应局限于生化指标，还应关注肾脏的病理改变。为了阐明雷公藤及其提取物的剂量效应关系和毒性，还需要更多的药理学和毒理学实验。