四个常见耳聋基因的研究进展

吴西静 综述 樊利春 审校

南华大学海南省妇女儿童医学中心合作医院，海南 海口 571100

耳聋是对听力系统器质性或功能性的损伤，导致不同程度听力损失的通用术语。耳聋是最常见的先天性疾病之一[1]。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2021年根据较好耳0.5 KHZ、1 KHZ、2 KHZ、4 KHZ平均听阈(dBHL)分为七级：<20 dB为正常；轻度听力损失：20～35 dB；中度听力损失：35～50 dB；中重度听力损失：50～65 dB；重度听力损失：65～80 dB；极重度聋：80～95 dB；完全听力损失：≥95 dB。据统计每1 000个新生儿中就有1～3个聋儿，我国每年新生聋儿达3万[2-3]。其中遗传性因素所致占60%左右[4]。根据是否伴有其他组织功能障碍又可将遗传性耳聋分为综合征型耳聋(syndromic hearing impairment，SHI)和非综合征型耳聋(nonsyndromic hearing impairment，NSHI)，其 中NSHI约占70%[5]。根据国内相关流行病学调查发现，NSHI绝大多数为单基因遗传病，我国NSHI主要由这四个基因GJB2、SLC26A4、线粒体DNA12Sr RNA和GJB3[6-7]导致。目前国内各地区关于其致聋机理和临床表现、流行病学以及预防措施各地区已经做了大量研究。有些地区已将其列为耳聋患者的常规检查项目[8]，本文就这四种常见耳聋基因致聋机理及临床表现、分子流行病学以及三级预防作如下综述。

1 四种耳聋基因致聋机理及相关聋病表现

GJB2基因编码缝隙连接蛋白参与内耳钾离子循环，GJB2基因突变可影响钾离子通道转运蛋白改变，进而导致钾离子循环和转运异常，出现听力损失[9]。GJB2基因突变聋人多为左右耳同时受损，严重程度有严重和极严重的居多，大多有对称性的特点。突变位点与耳聋的严重程度密切相关。听觉诊断曲线参考意义不大。临床医学影像显示膜迷路受累较多，大脑皮层听神经、颞骨部分、骨迷路等结构影响较小。

SLC26A4基因突变是NSHI的另一个主要原因[10]。SLC26A4基因某位点的发生突变导致Pendrin功能障碍，引起CI-转运障碍或内耳淋巴液流动异常，引起前庭水管扩大(enlarged vestibular aqueduct，EVA)和内淋巴管内压升高，内耳毛细胞受损和听神经萎缩，从而导致听力下降。临床主要表现为大前庭水管综合征(LVAS)，多因头部撞击、气压伤、倒立、感冒、用力擤鼻涕、咳嗽等诱发急性或进行性听力下降而入院。计算机断层扫描(CT)是前庭水管等骨性结构进行成像的最佳影像学方法[11]。

线粒体基因12S rRNA是一个与氨基糖甙类抗生素致聋相关的基因[12]。其主要致病机制是氨基糖苷类抗生素进人携带有线粒体突变基因的人体后，可与体内的铁结合成自由基，自由基性质非常不稳定，它能损伤各种细胞，其中包括内耳毛细胞，毛细胞一旦发生损害，内耳感受声波的能力就会随之下降，从而造成永久性听力丧失。科学研究表明线粒体耳聋相关基因属于母系遗传，突变者本人与母系成员均应禁用氨基糖苷类药物，避免发生药物性耳聋[13]。临床多表现为出生时听力正常，亦可表现为迟发性耳聋，携带线粒体基因的患者，仅使用正常或微量剂量的药物就可在极短时间内引发听力损失，因此一旦检出，患者应严格终身禁用氨基糖甙类抗菌药物[14]。

GJB3基因是我国夏家辉院士领衔团队首先克隆到的一个决定人类遗传性神经性耳聋致病基因，它也编码一个缝隙连接蛋白，GJB3中的E183K和R180X突变位点被认为与高频听力下降有关[15]。当GJB3基因发生突变时，临床通常起病于青少年期或成人期，一般表现为进行性高频听力受损，少数患者表现为中重度耳聋[16]。

2 四种耳聋基因的分子流行病学

GJB2基因是中国人第一个全身性耳聋基因。普通人GJB2突变的携带率为2%～3%[17]，耳聋患者检出率为19.46%[18]。GJB2突变形式复杂且多变，其中4种常见的突变形式为235delC、299delAT、176del116、35delG，约占总体突变种类的80%左右[19]。中国人的热点突变为235del C[20]，突变频率在5%～22%之间波动，高加索人热点突变也为235del G，但是突变频率较低，而犹太人热点突变为176del T，显示出明显的地域差异性。

SLC26A4(PDS)基因被认为仅次于GJB2引起遗传性感音神经性耳聋的遗传学基因[21]。SLC26A4在普通人群中检出率为2.5%[22]，在新疆399例基因总突变检出率为10.78%[23]。在中国人群中，SLC26A4热点突变包括IVS7-2A>G、c.2168A>G、c.1226G>A、

c.1229C>T、c.1975G>C、c.1687_1692ins A、c.1174A>T、IVS15+5G>A、c.2027T>A、c.589G>A、c.281C>T等，约占了总突变的80%。突变频率最高的类型为IVS7-2A>G[24]。SLC26A4基因在日本人群中突变频率较高的为c.2168A>G，韩国人群中的c.IVS72A>G突变也很常见。2015年SLC26A4基因突变热点在日本和韩国发现有同步现象均为2168A>G。在欧洲患者中,最常见的基因突变类型并不在列，而是T416P和L236P。可以发现对于日本和韩国大部分患者的突变类型为SLC26A4基因的热点突变。

线粒体基因是一个母体遗传表面基因。线粒体基因是药物性耳聋基因，已发现的可能与耳毒性药物相关性的线粒体DNA(mtDNA)突变有961delT/insC(n)、T1095C、C1494T、A1555G、A827G、T1005C、A1116G、G7444A等，其中A1555G是线粒体基因中最常见的突变[25]。线粒体基因在聋人中基因检出率为4.4%，而在普通人中携带率可达0.3%，临床上携带线粒体基因的普通人应该建立预防卡片，使其避免接触耳聋性药物，就能从根本上减少药物性耳聋的发生。在我国，每年由于抗生素的应用发生大量的药物性聋，其中很大比例与线粒体DNA1555G均质突变有关。相关文献报道海南省线粒体DNA1555G均质突变频率为1.56%，样本量只有192例，造成突变频率较低的情况可能是样本量较少而不具有代表性。在种族方面，汉族表现出明显的特异性。如：在中国内地维吾尔族和新疆地区汉族耳聋患者线粒体A1555G突变频率分别为4.55%和16%[26]。在国家方面，不同国家同一种基因的同一位点其突变频率也表现出较大的差异。如：日本人的mtDNA155G的突变频率为3.0%，而印度尼西亚人的突变率高达5.3%，欧洲人突变率为0.5%～2.4%[27]，巴西人的突变率为2.6%，美国人的突变率为0.6%[28]。

GJB3是中国人最早发现的获得性感音性耳聋基因。在正常人群中该基因的突变频率较小，而国外的GJB3信息知之甚少。中国听力损害患者GJB3携带率为0.33%，提示携带者可能有耳聋易感性，应注意听觉防护。

3 耳聋的三级预防

3.1 一级预防 一级预防是指婚育前行耳聋基因普遍性筛查，对男女双方筛查都未通过者，进行婚育指导，针对的是中国整体人群，特别是重点怀疑和高危人群，对遗传风险较高的夫妻应尽量采取辅助生殖胚胎植入产前诊断技术(PGD/PGS)。一级预防在于健康教育、产前遗传咨询，但是对于育龄夫妇的健康意识、指导依从性要求很高。

3.2 二级预防 二级预防旨在降低听力缺陷的患儿的出生率，即以基因筛查和诊断的方式进行产前筛查。对具有家族遗传史的胎儿行诊断，判断其发生耳聋基因突变的可能性，并告知家庭，最终决定权交给家庭。考虑到遗传因素占比较大，达到60%左右，所以对于具有家族遗传史的家庭，二级预防尤为重要，能从源头控制优生优育，降低听力缺陷患儿的出生率。

3.3 三级预防 三级预防指对听力损伤的患儿做到早发现、早诊断和早干预，开展新生儿听力筛查及耳聋基因筛查项目，以便于了解新生儿是否携带耳聋基因以及听力损失情况，针对性的给予临床诊断和标准干预治疗，且儿童发育的最佳时期进行语言康复，做到聋而不哑，能最大限度保证儿童语言和智力发育。上海交通大学沈晓明教授曾说过，一个耳聋患儿将会耗费超70万元的社会资源。2013年耳聋治疗总费用是全国卫生事业所用费用的2倍多，可见投入成本高，而回收效果达不到预期，如果能及早检测出相关耳聋基因，携带就医需知卡片，能从根本上减少药物性、创伤性聋的发生。目前耳聋患儿还是只能依靠有限的方法，实现具有限制性的听觉，后期生活质量虽有所改善，但是也是不可逆的损伤。目前国内外主要干预方法有以下几类：助听器、人工耳蜗植入术、药物治疗、中医治疗等。近几年新技术进展中基因和干细胞治疗是目前具有发展潜能的治疗方法[29]。研究发现，现有的动物模型通过基因治疗和干细胞移植均成功地恢复了听觉功能[30]，为耳聋患者重获听觉创造了新的希望。但是目前要在胚胎期介入内耳发育的功能性基因还有非常多的技术困难，所以有效的基因治疗还有待进一步的发展。

4 结语

关于四种常见耳聋基因的致病机理、临床表现、流行病学以及预防措施，各地区已经做了大量研究，本文针对各地区的调查结果给予总结，存在的不足在于四种常见耳聋基因所致的聋病临床体征表现并不明显，还需要大量临床病例支撑；基因的突变位点不断更新，可能存在没有检索到的新的位点；耳聋的预防措施近几年不断完善创新，预防措施还有待更新。所以后续的工作仍然需要努力。希望借助本文平台引起社会对于加强耳聋基因筛查实施普遍性、全面性的共鸣，达到早预防、早发现、早诊断、早干预的目的。