4例B型儿童尼曼-匹克病的临床特点分析及文献复习

覃莹莹 单庆文

【关键词】 尼曼匹克病;SMPD1基因;儿童

中图分类号：R596.1   文献标志码：B   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.014

尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，属先天性糖脂代谢性疾病，其特点是脂类过量，主要是鞘磷脂和胆固醇累积于患者的肝脏、脾脏、肺脏、骨髓甚至脑部等重要器官，导致出现临床症状轻重不同的一组疾病。NPD可分为A、B、C三型，其中A型和B型均由编码酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）的SMPD1基因突变导致，C型则因NPC1或NPC2基因突变导致。国外已有的研究数据显示，A/B型合并发病率在0.5/10万～1/10万[1]。为了提高对本病的认识，现总结广西医科大学第一附属医院收治的4名儿童尼曼-匹克病B型患者的临床资料，并结合文献复习，分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集广西医科大学第一附属医院2012年1月至2019年7月收治的4例NPD患儿资料，均为男性，就诊年龄1岁3个月～2岁7个月，病程为2个月～1年3个月，4例患者均为NPD-B型，均无家族史。

1.2 方法

收集4例患儿临床资料进行回顾性分析，包括年龄、性别、家族史、病程、临床表现、治疗方案、随访结果、血常规、肝功能、血脂分析、腹部B超、骨髓细胞形态学检查、基因检测等。

1.3 NPD-B型臨床诊断标准

对于肝脾肿大伴肝功能异常、血小板减少、间质性肺疾病、血脂异常，尤其是高密度脂蛋白胆固醇血清水平降低、低密度脂蛋白胆固醇升高及高甘油三酯血症的患者应高度怀疑NPD-B型。骨髓细胞学检查发现典型的尼曼匹克细胞可协助诊断，患者的酸性鞘磷脂酶活性（外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养）低于正常值的10%或 SMPD1基因分析检出2个等位基因已知致病变异即可诊断为A/B型尼曼-匹克病，再根据是否出现神经系统症状来区分该病为NPD-A型还是NPD-B型。

2 结  果

2.1 临床表现

4例患者均有不同程度的肝脏、脾脏肿大，3例患者有腹部膨隆，3例患者表现为生长发育迟缓，3例患者表现有咳嗽，4例患者均无黄疸及肌张力异常。

2.2 实验室检查

4例患者均行血常规检查，白细胞降低1例，轻度贫血3例，血小板降低1例;4例患者均行肝功能检查，ALT升高3例，AST升高4例，总胆汁酸升高3例;4例患者行血脂检查，胆固醇升高2例，甘油三酯升高4例，低密度脂蛋白胆固醇升高2例，高密度脂蛋白胆固醇降低3例。

2.3 影像学检查

4例患者行腹部超声检查均提示肝脏、脾脏肿大，其中1例患者合并右肾萎缩。3例患者行胸部影像学检查（1例胸片，2例肺部CT），其中胸片表现为肺纹理粗，1例肺部CT表现为右肺上叶尖后段及两肺下叶背段炎症，1例肺部CT表现为两肺各叶见斑片状密度增高影及磨玻璃影，并可见小叶间隔增厚、边缘模糊，呈铺路石征。

2.4 骨髓细胞学检查

4例患者行骨髓细胞学检查，其中3例可找到尼曼匹克细胞（图1A、B），1例表现为反应性骨髓象（粒系成熟迟缓）。

2.5 肝脏组织病理检查

3例患者行肝脏组织穿刺活检，在病理检查中均发现泡沫细胞（见图2），肝脏组织病理均有不同程度的炎症和纤维化表现。

2.6 基因结果

有1例患者（例4）行基因检测发现SMPD1基因上的两个突变c.1493G>C（p.R498P）、c.1826_1828del（p.609_610del）。见图3A、B。位点1突变的染色体位置为chr11：6415434，位点2突变的染色体位置为chrll：6415767，转录本NM_000543，位于第6个外显子。见表1。

3 讨  论

尼曼-匹克病B型是SMPD1基因突变所致，该基因定位于第11号染色体（11p15.4），含6个外显子，编码的蛋白是酸性鞘磷脂酶（ASM），共629个氨基酸，到目前为止，已经报道了170多种不同的导致疾病的SMPD1突变[2]，包括错义突变、无义突变、缺失突变及剪接突变等，登记在HGMD中。ZAMPIERI等人[3]总结A/B型尼曼-匹克病人中报道的突变，发现其中错义突变占65.4%，移码突变占19%、无义突变占7%。而错义突变中70%都呈现出很低的ASM活性，其余30%活性较高的大部分来源于尼曼-匹克B型患者。SMPD1基因的热点突变在不同种群中存在很大的差异，这种基因突变上的种族差异性可能是导致尼曼-匹克病A型、B型在各种族中发病率存在极大差异的原因。国外研究[4]证实的尼曼-匹克病B型热点突变是△R608和G242R，北非的NPD-B型患者中，87%的突变类型为p.△R608，其他种族的患者中，大部分突变类型是罕见的，仅能在单个或数个家系中检测出。

本文例4患者检测到的SMPD1基因上的突变位点c.1493G>C（p.R498P）、c.1826_1828del（p.609_610del）为首次报道，c.1493G>C（p.R498P）在HGMD专业数据库和Clinvar数据库中无收录，但HGMD数据库中收录c.1493G>A（p.R498H）和c.1493G>T（p.R498L）为致病基因，两处位点报道的疾病均为尼曼-匹克病，SIFT预测、Polyphen2预测和MutationTaster预测为D（可能有害），参考美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）基因突变解读指南，该位点符合5条证据（PM1，PM PM5，PP3，PP4），考虑为可能致病。c.1826_1828del在HGMD数据库中无收录，Clinvar数据库中显示该位点对应的疾病和致病评级为：神经鞘磷脂/胆固醇沉积症（致病性），该位点的人群频率为0.000 在gnomAD数据库中东亚人群频率为0.00006，参考ACMG基因突变解读指南，该位点符合4条证据（PM PM3，PM4，PP4）考虑为可能致病。上方两个位点突变经家系验证为复合杂合突变，此复合杂合突变符合疾病隐性遗传模式，关联疾病与患儿临床表现吻合，此复合杂合突变可能导致疾病的发生。

B型NPD患者的常见临床表现包括肝脾肿大、脾功能亢进、肝功能损害、高脂血症和肺部受累，其他还可出现体格发育迟缓、眼底樱桃红斑、关节/肢体疼痛、挫伤、头痛、腹痛或腹泻等。国外关于NPD-B型患者10年的纵向研究[5]指出大约90%的患者以脾或肝脾肿大为主要症状，同时也是NPD-B型患者最常见的首发症状;而MCGOVERN等[6]的研究中也指出NPD-B型患者最常见的表现为脾大（78%）或肝大（73%），其他常见症状包括出血（49%）、肺部感染和呼吸急促（各占42%）、关节/四肢疼痛（39%），且患者脾脏的大小被證实与患者疾病的严重程度有关，包括可能会影响肝脏的功能、血脂的水平、身高、呼吸功能、造血功能，研究中患者中位死亡年龄为15.5岁，死亡原因包括肺炎、肝功能衰竭及出血，大多数患者在21岁前死亡，儿童病死率达19%。NPD-B型患儿中还常发现骨龄和青春期延迟，考虑与低胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平有关，这类患者生长激素水平可能低于同龄儿童。

以肝脏肿大为首发表现的NPD患者，肝脏的组织病理学检查可以提供有关其结构方面的信息，以及肝细胞受损或纤维化的类型和严重程度，关系到治疗方案的选择。一篇关于17名成年人NPD-B型患者的研究[7]指出，几乎所有患者都存在不同程度的肝纤维化，其中2名患者进展为肝硬化，而他们没有任何肝功能衰竭的临床症状。本文有3例NPD-B型患者行肝脏穿刺检查，均发现泡沫细胞，病例1的肝组织显示肝小叶结构不清楚，肝细胞弥漫性肿胀;病例3的肝组织显示肝细胞索弥漫性疏松肿胀，肝窦狭窄，未见坏死，肝门管区旁可见泡沫细胞;病例4肝小叶结构存在，肝细胞体积明显增大，小叶内见点状坏死及小范围碎片状坏死，枯否氏细胞呈泡沫状。3例患者均有不同程度的慢性肝炎和纤维化表现，其中慢性肝炎为轻度，肝纤维化为中期F 与上述文献研究中肝组织病理学特征一致，但因病例数过少，不能确定肝纤维化程度是否与发病年龄相关，有待进一步研究。由于肝功能障碍和肝纤维化的程度可能是决定B型NPD患者预后的重要并发症，因此未来可针对基因型和表型与肝功能障碍、肝纤维化的相关性进行更深入的研究。

B型尼曼-匹克病的药物治疗目前尚无确定性，以对症及支持治疗为主，脾脏功能亢进时可行脾切除术。异基因造血干细胞移植也是治疗方法之一，能阻止内脏的进展及早期死亡[8]。一种称为olipudase alfa的人重组酸性神经鞘磷脂酶替代疗法有望治疗NPD-B型，动物试验中显示有效地提高了ASM酶的活性，减缓及逆转了对内脏器官的损害[9]。目前关于酶替代治疗在儿童和成人患者中分别进行Ⅱ期和Ⅱ/Ⅲ期的临床试验[10]。

总之，对于发现肝脾肿大、肝功能损害伴血脂异常的患者需考虑B型尼曼-匹克病的可能，并尽早完善基因检测，有助于早期诊断和治疗。

参 考 文 献

[1]  SCHUCHMAN E H，DESNICK R J.Types A and B Niemann-Pick disease[J].Mol Genet Metab，2017，120（1/2）：27-33.

[2]  RHEIN C，MHLE C，KORNHUBER J，et al.Alleged detrimental mutations in the SMPD1 gene in patients with Niemann-Pick disease[J].Int J Mol Sci，2015，16（6）：13649-13652.

[3]  ZAMPIERI S，FILOCAMO M，PIANTA A，et al.SMPD1 mutation update：database and comprehensive analysis of published and novel variants[J].Hum Mutat，2016，37（2）：139-147.

[4]  KALMAN L，WILSON J A，BULLER A，et al.Development of genomic DNA reference materials for genetic testing of disorders common in people of Ashkenazi Jewish descent[J].J Mol Diagn，2009，11（6）：530-536.

[5]  WASSERSTEIN M P，DESNICK R J，SCHUCHMAN E H，et al.The natural history of type B Niemann-Pick disease：results from a 10-year longitudinal study[J].Pediatrics，2004，114（6）：e672-e677.

[6]  MCGOVERN M M，LIPPA N，BAGIELLA E，et al.Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick disease[J].Genet Med，2013，15（8）：618-623.

[7]  THURBERG B L，WASSERSTEIN M P，SCHIANO T，et al.Liver and skin histopathology in adults with acid sphingomyelinase deficiency （Niemann-Pick disease type B）[J].Am J Surg Pathol，2012，36（8）：1234-1246.

[8]  唐湘凤.尼曼-匹克病诊治进展[J].传染病信息，2019，32（2）：154-157.

[9]  WASSERSTEIN M P，JONES S A，SORAN H，et al.Successful within-patient dose escalation of olipudase Alfa in acid sphingomyelinase deficiency[J].Mol Genet Metab，2015，116（1/2）：88-97.

[10]  MCGOVERN M M，WASSERSTEIN M P，KIRMSE B，et al.Novel first-dose adverse drug reactions during a phase I trial of olipudase Alfa （recombinant human acid sphingomyelinase） in adults with Niemann-Pick disease type B （acid sphingomyelinase deficiency）[J].Genet Med，2016，18（1）：34-40.

（收稿日期：2021-06-04 修回日期：2021-08-22）

（编辑：潘明志）