86例胃神经内分泌癌的临床病理特征及预后相关性分析

郑 艳 黄俊鹏 陈小岩 刘振华

（1 福建省立医院肿瘤内科，福建 福州 350000；2 福建省立医院病理科，福建 福州 350000）

省有关G-NEC的临床研究分析也较少。根据SEER数据库内1973—2012年的2546例NEC患者资料显示，早期NEC患者中位生存期为38个月，局部进展期患者为16个月，而远处转移患者仅为5个月[3]。本研究目的是收集2012年6月至2020年1月收治的本院86例胃神经内分泌癌术后患者，回顾分析临床病理特征并进行预后分析，建立预后模型，为临床诊治工作提供一些依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 福建省立医院2012年6月至2020年1月收治的经手术切除后病理及免疫组化检查确诊为胃神经内分泌癌患者共86例，收集了患者年龄、性别、神经脉管侵犯情况、术后病理分期、血清白蛋白指标、Ki67%、术前NLR比值（白细胞计数/淋巴细胞计数）、Bormann分型、术后辅助化疗情况、随访结果。纳入标准：患者经过检查后确诊为胃神经内分泌癌；患者无影响该研究的其他类疾病；患者或者其家属对于本次研究表示知情同意，且签署知情同意书。排除标准：患者对低分化神经内分泌肿瘤定义为神经内分泌癌（NEC）属于恶性肿瘤，病理特点为核分裂＞20/10高倍视野和（或）Ki-67指数＞20%，包括低分化神经内分泌癌、混合腺神经内分泌癌、大细胞癌、小细胞癌、增生性和肿瘤前病变[1]。欧美发达国家流行病学数据显示[3]，胃神经内分泌肿瘤在胃部肿瘤中仅占6%（其中胃神经内分泌癌占10%～15%）。胃神经内分泌癌的生物学行为表现为恶性度高、分化差、生长快、侵袭性强，预后较差[2]。中国胃癌流行病学统计估算，全国胃癌发病率为31.38/10万，农村高于城市（35.54/10万vs.27.80/10万），男性高于女性（42.85/10万vs.19.33/10万）；病死率为22.13/10万，农村高于城市（25.84/10万vs.18.94/10万），男性高于女性（29.85/10万vs.女性14.03/10万），死亡发病比为0.72。目前我国多中心大样本前瞻性的g-NENs流行病学数据比较少，我于本次研究存在疑问；存在其他影响本次研究的疾病；患者存在精神上的认知障碍。

1.2 方法

1.2.1 分期及病理学方法 根据2017版AJCC第8版胃癌TNM分期进行术后临床分期。所有标本经10%甲醛内固定，常规脱水包埋固定，HE染色和免疫组织化学染色，检测必需的免疫组化指标如突触素（Syn）、嗜铬粒素A（CgA）和Ki-67阳性指数等。计算Ki-67阳性指数和核分裂像，核分裂＞20/10高倍视野和（或）Ki67＞20%即诊断为高级别G3级，即诊断为胃神经内分泌癌。

1.2.2 患者的治疗以及后期随访 患者术后均放置胃肠减压管、留置导尿、腹腔引流等，并密切监测生命体征及肾功能变化，给予常规治疗包括抗感染、营养支持、抑酸、维持水电解质平衡、祛痰等；排气后方可拔除胃管，需经营养管滴入适量流质肠道营养制剂；排便后可经口进食，先流质再半流质。患者出院后，通过病历中电话进行随访。从手术日至随访截止日或死亡日计算为随访日期。随访至2020年6月30日截止。

1.3 统计分析 采用Log-rank检验单因素分析，再将单因素分析得到有意义或可能临床有意义的变量纳入COX比例风险模型进行多因素分析，再绘制Kaplan-Meier生存曲线和Nomogram列线图。C-index可判断各种模型区分能力。P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 G-NEC患者临床病理特征 本研究中，37例患者为混合性腺神经内分泌癌，1例患者为小细胞癌，低分48例为化神经内分泌癌48例。所有患者中远处转移4例，其中单一肝转移1例，腹膜结节2例，腹壁结节1例，术中均已切除。术后行辅助化疗的患者有30例，术后辅助化疗方案为奥沙利铂/伊立替康+氟尿嘧啶（13例）、紫杉醇+替吉奥（1例）、紫杉醇+铂类（3例）、依托泊苷+铂类（5例），多柔比星+奥沙利铂+氟尿嘧啶4例，口服氟尿嘧啶（4例），疗程为1～6周期。见表1。

表1 86例患者人口统计学及临床病例特征

2.3 随访结果 2例患者失访，32例患者存活，52例患者死亡，均为肿瘤相关性死亡。随访生存时间5～75个月，中位随访生存时间37个月，1年生存率85%。

2.4 统计分析结果 COX单因素分析显示与患者预后有关的因素是肿瘤T、N分期、AJCC分期、术前NLR、神经是否受累（P＜0.05）；与预后有关的因素可能是脉管是否累及、术后辅助化疗（P=0.108），多因素分析示的T4、N3、M1分期、神经是否受累是影响患者预后的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 COX回归模型分析影响G-NEC预后的临床病理资料表

2.5 绘制生存曲线 将COX单因素分析得出的与患者预后有关的因素采用K-M法进行绘制生存曲线，具体结果见图A、B、C、D。

2.6 绘制Nomogram列线图 见图E。

图E Nomogram图（C-index指数为0.829，生存率预测为中等准确度）

3 讨论

本研究回顾性收集的均为根治术后患者,术后分期属于Ⅱ～ⅢI期的患者比例大，早晚期患者比例很少，多为III期患者进行术后辅助化疗。根据COX单因素分析，提示肿瘤T、N分期、AJCC分期、术前NLR、脉管和神经是否受累与患者预后有关，根治性切除手术和辅助化疗可改善G-ENC患者生活质量，延长生存时间，使该研究中患者中位生存时间延长至37个月。多因素分析得出T4、N3、M1分期、神经是否受累是G-NEC患者预后的独立预测因子，生存时间6～61个月，中位生存时间19个月，与福建协和医院黄昌明团队、程化宾等国内学者研究大致相符[1,4]。因此早发现、早诊断、早治疗可改善患者预后。

根治性手术及淋巴结清扫术是胃神经内分泌癌以的主要治疗方法，放疗和化疗是因各种原因无法手术、拒绝手术切除或晚期转移的患者合理且有效的治疗策略，但G-NEC术后辅助化疗指征及术后辅助化疗方案尚未有统一标准。根据中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识，是否行术后辅助化疗的主要依据为术后病理分期、K167增殖指数、患者个体情况等，术后辅助化疗首选含铂方案，通常选EP方案（依托泊苷+顺铂）。但本研究结果提示术后辅助治疗与预后无关，可能是因为本研究患者术后辅助化疗指征及方案均参考胃癌，EP方案使用少，还有可能因为患者术后辅助化疗的例数少。

越来越多的研究发现NLR的升高预示着肿瘤患者更差的预后及更短的生存期[5-6]。目前机制多认为是肿瘤患者体内引发炎性反应，可提供各种生物激活分子，有利于肿瘤生长，癌细胞浸润和转移以及其他诱导信号。此外，炎性细胞还会分泌一些化学物质，加速肿瘤的恶化过程并加速其进展转移[7-8]。本回顾性研究亦将术前的NLR纳入进行分析，并且通过统计分析显示NLR较高的患者预后较差（Logrank值=4.02，P=0.045）。后续我们可能需要更大样本量来证实，同时为目前热门的肿瘤免疫治疗做进一步基础研究铺垫。

本组数据显示Ki67指数并不能影响患者预后，P=0.414，无统计学差异，但部分国内学者[7-8]的研究结果认为以将Ki-67指数55%作为分界，数值越大，预后越差，本研究的结果与他们不符合，考虑与本研究样本量小可能有关，后期需要更大样本来进一步证实。

本研究绘制Nomogram列线图构建了本研究G-NEC患者预后的预测模型，显示中等预测准确度，为以后临床预测预后工作提供一些帮助。

该研究属于回顾性研究，尚有不足之处，如术前血清肿瘤标志物检查的项目不统一、不规范，术后辅助化疗方案及疗程参差不齐、术后辅助化疗缺失等。希望后续研究能够得到更统一、有可比性的临床数据，使研究更加科学完整。