清热化痰方治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期并肺性脑病的临床疗效及其对患者神经功能的影响

丁兰，王少霞，魏玉芳，袁旭丽，党伟，阮昕，许红娟，王建新

肺性脑病是指由肺通气或换气障碍致缺氧、二氧化碳潴留而引发的脑部弥漫性损伤［1］，是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的严重并发症之一，可延长患者的住院时间，增加病死率［2］，临床以机械通气、抗感染、纠正酸碱失衡、营养神经等西医治疗为主［3］，但效果并不十分理想。清热化痰方具有清热化痰、润肺止咳之功效，其治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的疗效明显［4］，但将其用于治疗肺性脑病的相关报道较少见。基于此，本研究旨在探讨清热化痰方治疗AECOPD并肺性脑病的临床疗效及其对患者神经功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月至2019年10月邢台市人民医院呼吸内科收治的AECOPD并肺性脑病患者86例。纳入标准：（1）符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［5］中的AECOPD诊断标准及《内科疾病诊断标准》［6］中的肺性脑病诊断标准；（2）格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分≥9分；（3）年龄＞18周岁。排除标准：（1）深度昏迷、自主呼吸微弱者；（2）合并肺癌、肺结核、肺栓塞、心力衰竭者；（3）既往有脑卒中病史者；（4）合并严重肝肾功能障碍者；（5）对本研究药物过敏或有禁忌证者。按照随机数字表法将所有患者分为试验组和对照组，各43例。试验组中男28例，女15例；年龄49～68岁，平均（53.3±4.2）岁；病程3～7 d，平均（5.0±1.4）d。对照组中男29例，女14例；年龄48～70岁，平均（53.8±4.6）岁；病程2～8 d，平均（5.2±1.4）d。两组患者性别（χ2=0.052，P=0.820）、年龄（t=0.526，P=0.600）、病程（t=0.497，P=0.621）比较，差异无统计学意义。本研究经邢台市人民医院伦理委员会审核批准，患者家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组患者采用常规治疗，如予以气管插管行机械通气、抗感染、止咳化痰、解痉平喘、镇静镇痛、纠正酸碱失衡及电解质紊乱、营养支持等，其中呼吸机参数设置为SIMV模式，呼吸频率为12～16次/min，潮气量为8～10 ml/kg，呼气末正压为5～8 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸入氧浓度为45%～60%，可根据患者的血气分析结果调整参数。试验组患者在对照组基础上予以清热化痰方治疗，药物组方包括黄芩、栀子、瓜萎仁、陈皮、桔梗、川穹、丹参各15 g，知母、桑白皮各12 g，浙贝母、茯苓、麦冬、（炙）甘草、赤芍各10 g。水煎服，1剂/d，分两次管饲。两组患者均持续治疗7～10 d。

1.3 观察指标 （1）参照《中药新药临床研究指导原则》［7］评价两组患者的临床疗效：以治疗后患者的临床症状及体征完全消失，中医证候减分率≥95%为痊愈；治疗后患者的临床症状及体征有所改善，中医证候减分率在70%～94%之间为显效；治疗后患者的临床症状及体征好转，中医证候减分率在30%～69%之间为有效；治疗后患者的临床症状及体征无改善或加重，中医证候减分率＜30%为无效。中医证候减分率=（治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分）/治疗前中医证候积分×100%。（2）分别于治疗前后应用GEM Premier 3000型血气分析仪（美国实验仪器公司生产）检测两组患者动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2），而后分别计算患者治疗前后的氧合指数（oxygenation index，OI），OI=PaO2/FiO2。（3）比较两组患者治疗前后GCS评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分、简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）评分。其中GCS是从睁眼反应、语言反应和肢体运动3个方面对患者进行评估，满分为15分，分值越低表明患者意识障碍越严重［8］。APACHE Ⅱ内容包括急性生理学参数、慢性健康状况、年龄3个维度14个条目，评分范围为0～71分，分值越高表明患者病情越严重［8］。MMSE包括定向、回忆、计算、语言、复述、执行功能与命名7个方面内容，回答正确记1分，错误或不知道记0分，满分30分，将得分＜26分视为认知功能异常，得分越低表明患者认知障碍程度越严重［9］。（4）分别于治疗前后应用Elx800酶标仪（美国BioTek公司生产）采用酶联免疫吸附试验检测患者血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗公司，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。（5）观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括头晕、恶心、肝肾功能损伤等。

1.4 统计学方法 应用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效 试验组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=5.017，P=0.019），见表1。

表1 两组患者临床疗效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 血气分析指标 治疗前两组患者PaO2、PaCO2、OI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组患者PaO2、OI高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后PaO2、OI分别高于本组治疗前，PaCO2分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后PaO2、PaCO2、OI比较（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of PaO2，PaCO2，OI before and after treatment between the two groups

表2 两组患者治疗前后PaO2、PaCO2、OI比较（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of PaO2，PaCO2，OI before and after treatment between the two groups

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；PaO2=动脉血氧分压，PaCO2=动脉血二氧化碳分压，OI=氧合指数；1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数 PaO2 PaCO2 OI治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 48.05±6.29 68.59±8.02a 72.15±6.49 58.34±5.42a 86.10±13.42 122.59±18.34a试验组 43 48.21±6.35 75.35±8.49a 72.24±6.09 51.02±4.35a 85.34±13.26 136.26±20.34a t值 0.117 3.796 0.066 6.907 0.264 3.273 P值 0.907 ＜0.001 0.947 ＜0.001 0.792 0.002

2.3 GCS、APACHE Ⅱ、MMSE评分 治疗前两组患者GCS、APACHE Ⅱ、MMSE评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组患者GCS、MMSE评分高于对照组，APACHEⅡ评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者GCS、MMSE评分分别高于本组治疗前，APACHEⅡ评分分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of scores of GCS，APACHE Ⅱ，MMSE before and after treatment between the two groups

表3 两组患者治疗前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of scores of GCS，APACHE Ⅱ，MMSE before and after treatment between the two groups

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；GCS=格拉斯哥昏迷量表，APACHEⅡ=急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，MMSE=简易精神状态检查量表

组别 例数 GCS评分 APACHE Ⅱ评分 MMSE评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 10.54±1.64 11.89±2.49a 16.43±4.75 12.35±3.64a 24.57±4.81 26.29±1.35a试验组 43 10.45±1.26 13.05±1.24a 16.05±4.35 9.51±2.09a 24.34±4.78 28.35±1.04a t值 0.285 2.735 0.387 4.437 0.222 7.927 P值 0.776 0.008 0.700 ＜0.001 0.825 ＜0.001

2.4 血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平 治疗前两组患者血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组患者血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平分别高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平比较（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of BDNF，S100B protein，NSE before and after treatment between the two groups

表4 两组患者治疗前后血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平比较（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of BDNF，S100B protein，NSE before and after treatment between the two groups

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；BDNF=脑源性神经营养因子，NSE=神经元特异性烯醇化酶

组别 例数 BDNF S100B蛋白 NSE治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 6.53±2.45 9.35±2.97a 0.07±0.02 0.12±0.04a 9.31±2.17 14.26±4.29a试验组 43 6.59±2.16 12.35±3.47a 0.08±0.03 0.19±0.06a 9.35±2.15 18.46±5.62a t值 0.120 4.307 1.819 6.365 0.086 3.895 P值 0.904 ＜0.001 0.073 ＜0.001 0.932 ＜0.001

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未出现肝肾功能损伤，其中对照组患者出现头晕2例、恶心1例，不良反应发生率为7.0%（3/43）；试验组患者出现恶心2例，不良反应发生率为4.7%（2/43）。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0，P=1.000）。

3 讨论

肺性脑病是COPD常见并发症之一，多因持续肺通气障碍、低氧血症引发高碳酸血症，进而导致脑细胞酸中毒、血管通透性增加、脑组织水肿、颅内压增高，进而加重缺氧，最终造成脑功能障碍，患者主要表现为嗜睡、谵妄甚至昏迷等神经症状［10］，西医多采用呼吸机辅助通气、呼吸兴奋剂、纠正酸碱失衡、抗感染等综合治疗，但难以达到标本兼治的目的。

在中医学中，肺性脑病属“肺胀”“昏愦”“闭证”等范畴，病机主要为浊痰、血瘀、燥湿，病位在肺，属本虚标实证。肺主气司呼吸，行水，朝百脉，主治节，若肺失宣降，则水液输布失常，浊液停聚，蕴积肺中，阻塞气道，表现为咳喘、呼吸困难，进而加重津液输布障碍。《素问》曰“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志”，可见五神安、藏守舍则意识清楚，意识以心肺充盛为主，若肺宣发肃降失常，则导致痰上蒙清窍，痰浊内阻，致头晕目眩、神昏谵语［11］。因此，AECOPD并肺性脑病治疗应以清热化痰、活血化瘀为主。清热化痰方是由黄芩、栀子、知母、桑白皮、瓜萎仁、浙贝母、陈皮、茯苓、麦冬、桔梗、（炙）甘草、赤芍、川穹、丹参14味中药组成，其中黄芩可清肺火，栀子、知母可清热泻火、滋阴润燥，赤芍可清热凉血，桑白皮可泻肺平喘、化痰止嗽，瓜蒌仁、浙贝母可清热润肺，桔梗可解表宣肺、清热解毒，川穹、丹参可活血行气、祛风止痛，诸药合用共奏清热化痰、润肺止咳、活血化瘀之功效，与肺性脑病的病因病机相呼应。本研究结果显示，试验组患者临床疗效优于对照组，表明在西医基础上加用清热化痰方治疗AECOPD并肺性脑病的临床疗效确切，可有效改善患者的临床症状及体征。

肺性脑病的病位在肺，应以治肺为主，痰瘀壅肺是AECOPD的主要证型，因外感湿热毒邪，热毒内蕴，致痰热壅肺、肺失宣降、胃失和降、气机不畅，临床表现为胸闷不舒。肺失肃降，致气虚血瘀，阻于脉络而发病；气血运行无力，可加重瘀血内阻，致津液不畅［12］。现代药理学研究显示，清热化痰方中的黄芩可抑制促炎细胞因子释放，促进抗炎细胞因子表达，进而减轻炎症反应［13］；知母中的皂苷类成分可通过调控Akt/PKB信号通路而抑制淀粉样β蛋白片段25-35介导的巨噬细胞相关炎症因子的释放［14］，进而减轻炎症反应；桑白皮中的Sanggenon B可抑制一氧化氮合酶、环氧合酶2 的mRNA和蛋白表达，进而发挥抗炎作用［15］。本研究结果显示，治疗后试验组患者PaO2、OI高于对照组，PaCO2低于对照组，表明清热化痰方可更有效地抑制机体炎症瀑布反应，减少肺部炎症渗出，进而改善肺通气功能，纠正低氧血症。

痰浊内蕴、积久化热可蒙蔽心窍，而清热化痰方可清热凉血、活血行气、化痰祛瘀，对于痰热壅肺、上蒙心窍之证具有较好的疗效。本研究结果显示，治疗后试验组患者GCS、MMSE评分高于对照组，APACHE Ⅱ评分低于对照组，表明清热化痰方可有效改善AECOPD并肺性脑病患者的认知功能，促进意识恢复，延缓病情进展。现代药理学研究显示，川穹具有抗血栓、抗血小板、改变微循环、抗炎、抗氧化的作用，黄芩甙可开窍醒神［16］，而桑白皮性寒，归肺经，诸药合用可达到清肺泻热、解毒定惊的功效。此外，栀子苷具有凉血作用，可作为开窍益智方的组药而用于治疗阿尔茨海默病［17］。

BDNF是一种具有营养神经细胞的内源性蛋白，常表达于中枢神经系统，具有营养神经作用，可参与神经元增殖及分化、损伤修复等生理病理过程［18］。S100B蛋白是一种低分子酸性钙结合蛋白，大量表达于中枢神经系统中的星状胶质细胞、树突细胞。有研究发现，缺血性脑卒中早期患者胶质细胞坏死后可产生大量的S100B蛋白［19］。NSE是存在于神经组织的糖酵解特异性蛋白，其可在神经元水肿、变性甚至坏死后释放入脑脊液，并穿过血-脑脊液屏障进入血液循环［20］。本研究结果显示，治疗后试验组患者血清BDNF、S100B、NSE水平高于对照组，表明清热化痰方可有效减轻AECOPD并肺性脑病患者的神经损伤，保护神经功能。

综上所述，清热化痰方治疗AECOPD并肺性脑病的临床疗效确切，可有效纠正患者低氧血症，减轻神经损伤，进而改善认知及神经功能，促进意识恢复。但本研究纳入样本量较小，且并未进行远期随访，因此所得结论还需大样本量的多中心研究进一步证实。

作者贡献：丁兰、王少霞、王建新进行文章的构思与设计；党伟进行研究的实施与可行性分析；魏玉芳、袁旭丽、许红娟进行数据收集、整理、分析；阮昕进行结果分析与解释；丁兰、王少霞撰写、修订论文；王少霞负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。