2型糖尿病并脑小血管病患者葡萄糖目标范围内时间与脑小血管病总体负担的关系研究

王一平，徐辉，白宏英

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是由多种病因影响颅内小血管出现的一系列临床综合征，常与卒中、认知功能下降、步态障碍等密切相关［1］。CSVD患者典型的影像学表现为血管源性脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、血管源性腔隙性脑梗死、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space，EPVS）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）等［2］，且上述影像学特征常同时出现。CSVD是2型糖尿病患者常见的脑血管并发症之一［3］。有研究表明，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）与CSVD严重程度呈正相关［4］。因此，控制血糖可能预防和延缓CSVD病情进展。然而，HbA1c作为临床控制血糖的参考指标，可反映2～3个月平均血糖浓度，但较易受贫血、酒精、阿司匹林用药情况、缺铁等因素影响，因此该指标无法反映血糖波动情况［5］。连续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）能更直观地反映患者日常血糖波动情况，葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）是24 h内血糖在目标范围内（通常为3.9～10.0 mmol/L）所占时间的百分比，是最新的血糖管理参考指标［6］。目前临床对TIR与CSVD的关系尚不明确。本研究旨在探讨2型糖尿病并CSVD患者TIR与CSVD总体负担的相关性，以期为更好地控制CSVD危险因素提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年12月至2021年3月郑州大学第二附属医院神经内科与内分泌科收治的2型糖尿病并CSVD患者151例。纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［7］中的2型糖尿病诊断标准，且颅脑磁共振成像特征符合《中国脑小血管病诊治共识》［8］中的CSVD影像学特征；（2）年龄45～80岁;（3）CSVD由小动脉硬化所致；（4）入院前3个月有稳定的降糖方案及CGM数据；（5）对本研究知情同意。排除标准：（1）颅脑磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）检查或颈部彩色超声检查显示血管狭窄＞50%者；（2）合并急性脑血管病、创伤、神经变性疾病、神经系统退行性疾病者；（3）合并糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态或入院前3个月内发生严重且反复发作的低血糖事件者；（4）伴有恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍者。根据患者CSVD总体负担评分将其分为低负担组（CSVD总体负担评分为0～2分）96例和高负担组（CSVD总体负担评分为3～4分）55例。本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者的一般资料，包括年龄、性别、合并症（高血压、高脂血症、冠心病）、吸烟史（将吸烟量≥1支/d，并持续1年以上定义为有吸烟史）、饮酒史（将饮酒量≥50 ml/d，每周饮酒＞5次，并持续6年以上定义为有饮酒史）、糖尿病病程、体质指数、入院时血压（收缩压、舒张压）、实验室检查指标（总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、血尿素、血肌酐、血尿酸、HbA1c、空腹血糖）。

1.2.2 TIR检测 患者均接受CGM，即应用雅培瞬感动态血糖仪每15 min自动检测一次皮下间质血糖，连续检测3 d及以上，患者在佩戴动态血糖仪3 d内仍维持原来的降糖方案。本研究TIR为最初72 h内血糖在3.9～10.0 mmol/L范围内所占时间的百分比。

1.2.3 影像学检查及评分 患者住院期间均应用德国西门子Skyra 3.0T超导磁共振仪进行颅脑磁共振成像检查，扫描序列包括：弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、T1加权成像（T1 weighted image，T1WI）、T2加权成像（T2 weighted image，T2WI）、液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）成像及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）。由两名经验丰富的影像科医生依据STAALS等［9］提出的CSVD总体负担评分方法对患者进行评分，具体包括：（1）WMH评分：WMH在T2WI或FLAIR成像上表现为点片状高信号影，无空洞形成。依据Fazekas分级标准［10］评价其严重程度，其中脑室旁WMH评分标准为：无病变记0分，病变呈帽状或薄层铅笔样记1分，病变呈光滑晕圈记2分，不规则的脑室旁高信号并延伸到深部白质记3分；深部皮质下WMH评分标准为：无病变记0分，点状病变记1分，病变开始融合记2分，病变大面积融合记3分。将脑室旁WMH评分为3分或深部皮质下WMH评分≥2分，记1分。（2）腔隙性脑梗死评分：腔隙性脑梗死多发生于皮质下，在FLAIR成像上均表现为圆形或卵圆形低信号影，周围包绕高信号影，而在DWI上则无高信号影。将空腔直径为3～20 mm记1分。（3）EPVS评分：EPVS在T2WI上表现为卵圆形、圆形或线状征象的高信号影，在FLAIR成像上无高信号影环绕，T1WI、FLAIR成像上均表现为低信号影，边界清晰，直径＜3 mm。选取大脑半球基底核区或半卵圆中心出现EPVS最多的层面，且数量≥11个，记1分。（4）CMBs评分：CMBs在SWI上表现为圆形或卵圆形信号影，边界清晰。将直径＜5 mm的信号缺失灶，≥1个，记1分。上述影像学表现评分之和为CSVD总体负担评分，评分越高表明患者的CSVD总体负担越高。

1.3 统计学方法 应用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或趋势χ2检验。采用多因素Logistic回归分析探讨2型糖尿病并CSVD患者CSVD总体负担的影响因素。采用Spearman秩相关分析探讨TIR与2型糖尿病并CSVD患者CSVD总体负担评分的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CSVD总体负担评分 151例患者中，CSVD总体负担评分为0分者16例（10.6%），1分者37例（24.5%），2分者43例（28.5%），3分者42例（27.8%），4分者13例（8.6%）。

2.2 两组患者一般资料及TIR比较 高负担组患者年龄大于低负担组，高血压发生率、入院时收缩压、血尿酸、HbA1c高于低负担组，糖尿病病程长于低负担组，TIR低于低负担组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者男性占比，高脂血症、冠心病发病率，有吸烟史、饮酒史者占比，体质指数、入院时舒张压、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、血尿素、血肌酐及空腹血糖比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料及TIR比较Table 1 Comparison of general information and TIR between the two groups

2.3 多因素Logistic回归分析 将表1中差异有统计学意义的指标作为自变量，患者CSVD总体负担作为因变量（赋值：CSVD低负担=0，CSVD高负担=1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、血尿酸、TIR是2型糖尿病并CSVD患者CSVD总体负担的独立影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 2型糖尿病并CSVD患者CSVD总负担影响因素的变量赋值及多因素Logistic回归分析Table 2 Variable assignment and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of the total CSVD burden of type 2 diabetes patients complicated with CSVD

2.4 相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，TIR与2型糖尿病并CSVD患者CSVD总体负担评分呈负相关（rs=-0.537，P＜0.001）。按照TIR四分位数，将患者分为1组（TIR≤67%）40例，CSVD高负担发生率为75.0%（30/40）；2组（TIR为68%～82%）36例，CSVD高负担发生率为33.3%（12/36）；3组（TIR为83%～90%）38例，CSVD高负担发生率为21.1%（8/38）；4组（TIR≥91%）37例，CSVD高负担发生率为13.5%（5/37）。CSVD高负担发生率随2型糖尿病并CSVD患者TIR升高呈递减趋势（χ2趋势=32.702，P＜0.001）。

3 讨论

CSVD也称增龄相关性CSVD，以小动脉硬化为主要特征［11］，与2型糖尿病密切相关［12］。随着2型糖尿病患者CSVD患病风险的增高，其卒中及认知障碍发生风险也增加［13］，严重影响患者的生活质量。有研究表明，TIR与糖尿病微血管病变［14-15］、颈动脉内膜-中层厚度［16］密切相关。本研究将CSVD总体负担评分作为评价全脑小血管损伤程度的指标，首次研究了2型糖尿病并CSVD患者TIR与CSVD总体负担的关系，结果显示，TIR是2型糖尿病并CSVD患者CSVD总体负担的影响因素，且TIR与2型糖尿病并CSVD患者CSVD总体负担评分呈负相关，CSVD高负担发生率随2型糖尿病并CSVD患者TIR升高呈递减趋势，故增加TIR可能会延缓2型糖尿病并CSVD患者的病情进展。

TIR是美国糖尿病协会推荐的短期血糖管理新指标，其数值增加提示高血糖和/或低血糖时间短，能克服HbA1c的局限性，能更直观地反映血糖波动情况［17］。研究表明，HbA1c与腔隙性脑梗死［18］、WMH的发生及严重程度相关［19］。中国一项基于CSVD患者的研究结果显示，HbA1c与CSVD严重程度呈正相关［4］。VIGERSKY等［20］研究表明，糖尿病患者TIR与HbA1c存在一定相关性，TIR每改变10%，HbA1c变化0.5%～0.8%，进一步推测TIR可能与CSVD总体负担相关。

一项针对2型糖尿病患者的CGM数据表明，TIR与高血糖关系密切，对低血糖相对不敏感［21］。CGM获得的TIR较HbA1c可能更能反映因高血糖引起的脑小血管损伤，其病理生理机制可能为：（1）TIR降低与高血糖密切相关，而高血糖可通过增加氧化应激而引起组织缺血、内皮功能障碍、炎症反应等［22］，进而导致脑小血管损伤；（2）TIR降低与动脉僵硬度（颈-股动脉脉搏波传导速度）增加相关［23］，而后者与CSVD总体负担增加呈正相关［24］；（3）TIR可反映血糖波动情况，低TIR表示血糖波动较大［25］，研究发现，血糖波动大较高血糖更易导致氧化应激及内皮功能障碍［26］。本研究结果还显示，年龄、血尿酸是2型糖尿病并CSVD患者CSVD总体负担的独立影响因素。有研究表明，年龄是CSVD的影响因素［11］，血尿酸水平与CSVD发生风险［27］及CSVD总体负担［28］相关，本研究结果与之一致。

综上所述，TIR降低是2型糖尿病并CSVD患者CSVD高负担的独立危险因素，CSVD高负担发生率随2型糖尿病并CSVD患者TIR升高而递减，进一步肯定了TIR作为血糖控制指标在临床中的应用价值。但本研究存在一定局限性：首先，本研究为单中心的横断面研究，样本量较小；其次，患者均采用了3 d的CGM数据，而有研究表明，延长CGM时间可能更好地反映血糖波动情况［29］。今后还需大样本量、延长CGM时间、多中心联合的前瞻性研究进一步探讨TIR与CSVD总体负担的关系。

作者贡献：王一平进行文章的构思与设计，数据的收集、整理、分析及结果的分析与解释；徐辉、白宏英进行研究的实施与可行性分析；王一平撰写、修订论文；白宏英负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。