新型冠状病毒肺炎相关治疗药物应用进展

2021-12-08李祥鹏秦贤韩冰梁瑜赵俊倪倍倍李静

精准医学杂志 2021年6期

李祥鹏秦贤韩冰梁瑜赵俊倪倍倍李静

(1 青岛大学附属医院药学部，山东青岛 266003； 2 青岛市市立医院ICU)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球肆虐，给各国公共卫生体系造成了巨大冲击。我国国家卫健委连续下发了8版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(简称“方案”)，“方案”中的抗病毒药物为救治患者提供了帮助。但是临床治疗过程中也存在着一定的用药风险，如临床中存在注射剂雾化使用、剂量过大、治疗窗窄、相互作用多等问题。为了帮助临床更加安全地使用这些药物，现对相关药物进行梳理并综述如下。

1 干扰素α(IFN-α)

根据基因和蛋白结构差异，IFN分为IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω。已经有3个IFN-α亚型作为药物用于临床，分别为IFN-α1b、IFN-α2a和IFN-α2b，均为基因重组产品。国外主要是IFN-α2a和IFN-α2b，其基因源自西方白种人[1]。国内主要是IFN-α1b，1982年由中国工程院院士侯云德等[2]从中国人脐带血细胞中获得基因，并在大肠杆菌中成功表达后获得。

IFN-α可激活细胞毒性T淋巴细胞，进而攻击被病毒感染的肺泡细胞，可导致患者出现肺功能衰竭[3]。为了避免这种情况，治疗病毒性肺炎采用的方案为雾化吸入，而不是肌内注射。我国尚无雾化专用剂型，临床实践中采用注射剂替代。

IFN-α作为广谱抗病毒药物，主要作用于细胞受体，使细胞内产生抗病毒蛋白，以阻断病毒在细胞内的复制，但对病毒无直接灭活作用。

目前尚无病人雾化给药后的药代动力学数据。动物实验结果显示，兔肌内注射后1 h血药浓度达峰值，雾化给吸入IFN-α可以缓慢吸收入血，血药浓度逐渐升高，8 h后血药浓度达峰值，但清除缓慢，最终峰浓度与静脉给药大致相同[4]。

雾化吸入患者不良反应(ADR)较少，偶见低热。雾化吸入若引起患者哮喘样症状，应及时停药，给予吸氧等对症处理。IFN-α为蛋白质类物质，对热不稳定，不宜采用超声雾化吸入。

2 洛匹那韦/利托那韦(LPV/RTV)

LPV/RTV是一种复方蛋白酶抑制剂，在既往对SARS冠状病毒和MERS冠状病毒的研究中发现，其具有抑制病毒复制的作用[5-6]。韩国的MERS治疗指南[7]对该药进行了推荐，其可能对COVID-19治疗有效[8]。

LPV可阻止gag和gag-pol前体聚蛋白裂解为结构蛋白和功能蛋白，从而产生不成熟的病毒粒子，阻断新生病毒粒子的进一步感染[9]。HIV患者口服LPV/RTV 400/100 mg，每天2次后，LPV的平均稳态血药浓度是RTV的15～20倍，RTV血浆浓度非常低，LPV的体外抗病毒半数有效量(EC50)约比RTV低10倍[10]，因此推断LPV/RTV的抗病毒活性取决于LPV。

患者在正常饮食情况下，每次服用LPV/RTV 400/100 mg，每天2次，持续服药2周后，LPV血药浓度约在给药后4 h达峰值。稳态时，LPV血浆蛋白结合率约为98%～99%[11]。患者发生低蛋白血症时，药物的分布将受到影响。LPV几乎全部由肝细胞色素P450系统(CYP450)亚家族CYP3A代谢[12]，RTV可通过抑制肝脏CYP3A的活性减少LPV的代谢，从而提高其血浆浓度[11,13]。单剂量给予14C标记的LPV/RTV 400/100 mg后，在尿液和粪便中检测到14C标记的LPV分别占给药剂量的(10.4±2.3)%和(82.6±2.5)%。从尿液和粪便中检测到的原型LPV分别约占给药剂量的2.2%和19.8%。多剂量给药后，只有少量药物(<3%)以原型随尿液排出体外，给药间隔超过12 h时，LPV半衰期平均为5～6 h，表观清除率为6～7 L/h。

食物对片剂影响小，可饭后或饭前整片吞服，不可以咀嚼、切开、研磨服用，不推荐2岁以下儿童服用片剂。口服溶液剂每毫升含有LPV、RTV分别为80、20 mg，可用于6个月以上的儿童。6个月到12岁、体质量7～15 kg者推荐每次服用LPV/RTV 12.0/3.0 mg/kg，体质量15～40 kg者推荐每次服用LPV/RTV 10.0/2.5 mg/kg[12]，对于体质量大于40 kg者每次服用的最大剂量为5.0 mL，均为每天2次。口服溶液剂应与食物同服以提高生物利用度[14]，含脂类食物可以提高胶囊剂和口服溶液剂的生物利用度[11]。

患者最常见ADR为腹泻、恶心、呕吐、高胆固醇血症、心电图异常(PR和QRS间期延长)、高三酰甘油血症、尖端扭转型室性心动过速[11,14]。伴有心脏传导系统疾病、使用其他导致心电图出现长PR或QRS间期的药物、先天性长QT间期综合征、低钾血症者应谨慎使用。LPV/RTV也可引起患者胰腺炎。

Morsyleide等[29]使用淹没方式的好氧生物滤池，在盐度为50 g/L的废水硝化中，观察了生物膜的生长状况以及它的控制参数。结果发现在无盐的情况下对氨氮的去除效率可以达到94%，而当在有盐分的条件下，盐分的存在严重影响到了生物的活性。

LPV/RTV口服溶液剂中含有乙醇和丙二醇，可蓄积中毒，应该禁用于新生儿。LPV/RTV用于COVID-19为短期治疗，如果临床需要，可在妊娠期间谨慎使用，不会增加胎儿畸形的风险。美国CDC推荐妇女使用LPV/RTV期间，应避免哺乳；LPV/RTV脂溶性高，患者采用ECMO治疗时膜肺可能会对药物产生较高吸附，治疗剂量可能要提高[15-16]。

3 利巴韦林

利巴韦林体外可抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、甲肝病毒等，具有广谱抗病毒作用。基于SARS和MERS的治疗经验，利巴韦林可试用于冠状病毒的治疗[17-18]。

利巴韦林的作用机制尚未完全清楚[17]，其不改变病毒吸附、侵入、脱壳过程，也不诱导产生干扰素。

该药口服吸收迅速，1～2 h血药浓度达峰值(Cmax)，Cmax约1～2 mg/L，生物利用度45%～65%(不同剂型存在差异)，每天2次口服，约4周达稳态。静脉滴注0.8 g约5 min以后血药浓度为(17.8±5.5) mmol/L，30 min后为(42.3±10.4) mmol/L。该药几乎不与血浆蛋白结合，表观分布容积为2 825 L[19]，在肺组织中的浓度高于血药浓度，在红细胞内蓄积时间可以达数周，稳态时脑脊液浓度相当于血药浓度的70%，可透过胎盘。利巴韦林通过肝脏代谢，但不是CYP450底物，血浆半衰期为0.5～2.0 h。主要经肾脏排泄。常见的ADR有贫血、乏力等，停药后可消失，头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐及红细胞、白细胞、血红蛋白降低等情况比较少见。

利巴韦林一般采用浓度为1 g/L的溶液缓慢静脉滴注给药，溶媒常选择生理盐水或50 g/L葡萄糖注射液；利巴韦林有较强的致畸作用，在用药期间及停药以后至少6个月，男女性患者均应严格避孕。利巴韦林还可经乳汁分泌，需停止哺乳；多次给药后利巴韦林药代参数难以预测，透析不能有效清除，肌酐清除率<50 mL/min的患者禁用。

4 氯喹

氯喹是一种奎宁衍生物，1944年开始作为抗疟疾药物应用于临床。体外试验结果表明，氯喹对于SARS[20-21]、SARS-CoV-2具有抑制活性。在Vero E6细胞中，氯喹对SARS-CoV-2的抗病毒EC90值为6.90 μmol/L。

氯喹抑制SARS-CoV-2的机制尚不明确，根据既往的研究认为：①氯喹可以升高细胞膜表面的pH值，从而抑制病毒与细胞膜的融合[22]；②减少细胞表面血管紧张素转化酶2(ACE2)受体的末端糖基化，使病毒与ACE2受体结合受到干扰，从而达到抑制病毒复制的作用[20]。而研究发现 SARS-CoV-2与SARS-CoV具有相似结构的S蛋白[23]，对于宿主细胞的感染均是通过S蛋白与细胞表面ACE2受体结合来实现的[24]。

氯喹口服后能很快被肠道充分吸收，达峰值时间为1～2 h。血浆蛋白结合率约为55%，半衰期为2.5～10.0 d。红细胞中药物浓度比血浆中高10～20倍，在肝脏、脾脏、肾脏、肺脏中的浓度比血浆高200～700倍。在脑、脊髓中的浓度比血浆中高10～30倍。氯喹主要经肝脏代谢为仍具抗疟活性的去乙基氯喹。约10%～15%的氯喹经肾脏以原型排泄，酸化尿液可加速其排泄；约8%的氯喹可随粪便排泄；还可分泌入乳汁。

患者的ADR有：①头晕、头痛、恶心、食欲下降、腹痛、腹泻、皮疹(严重可致剥脱性皮炎)、耳鸣、烦躁等。一般较轻，停药后可消失；②角膜和视网膜病变，可出现眼毒性，出现角膜混浊或不可逆的暗点，长期服用可导致视网膜轻度水肿和色素沉着，影响视力；③窦房结抑制，引起心律失常、休克，甚至发生阿-斯综合征，致患者死亡；④药源性精神病、白细胞降低、紫癜、银屑病、毛发变白、脱毛、神经肌肉痛等；⑤罕见的为溶血、再障、粒细胞缺乏(可逆)、血小板减少等；⑥严重的低血糖反应，致意识丧失。

氯喹慎用于肝肾功能不全、卟啉病、重型多形性红斑、心脏病、银屑病(可造成银屑病患者病情加重)、遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏(可引起溶血性贫血)、癫痫及精神病的患者；氯喹急性中毒具有致死性，氯喹的安全界限值很低，20 mg/kg的剂量即被认为有毒，30 mg/kg的剂量即可导致患者死亡[25]，剂量到达50 mg/kg时，患者可迅速出现恶心、呕吐，因肺水肿引发呼吸困难或停止，甚至抽搐及昏迷。此时应立即停药，对症处理，维持心肺功能，而透析等清除手段基本无效。氯喹不宜采用肌内注射，尤其是儿童，慎用静脉注射；氯喹与其他药物相互作用较多，用药前应仔细鉴别；氯喹可损伤听力，妇女妊娠期大量使用可导致胎儿先天性耳聋、智力迟钝、脑积水、四肢缺陷等，故妊娠妇女禁止使用氯喹[26]；特殊病人无法口服用药时可采用静脉给药，但输注速度须缓慢，快速输注可致心脏骤停等严重事件，推荐输注速度为0.8～1.25 mg/(kg·h)，患者状况改善后应尽快转为口服用药。

5 阿比多尔

阿比多尔为一种广谱的非核苷类抗病毒药物。可抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合，进而阻断病毒的复制。体内试验和体外实验证实，阿比多尔对甲、乙及丙型流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒和乙、丙型肝炎病毒等有抑制作用[27]。近期的研究表明，阿比多尔对引起人类胎儿小头症的寨卡病毒也有抑制作用[28]。

阿比多尔可激活体内抗病毒蛋白，使病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合受到特异性抑制，可阻断病毒基因进入细胞核，抑制病毒DNA和RNA合成；同时，巨噬细胞吞噬功能可被阿比多尔激活，从而使机体的体液免疫和细胞免疫功能得到加强[29]。

阿比多尔口服后吸收迅速。上海药物研究所的研究显示，健康受试者单剂量口服200 mg，1.38 h后达到峰浓度，半衰期约为15.7 h[30-31]。药物吸收后，迅速分布于全身各组织器官，血浆蛋白结合率为89.2%～91.6%；阿比多尔组织亲和性强，相同时刻组织中的药物浓度普遍高于血药浓度。主要经肝脏中的CYP3A4代谢，在粪便和尿液中分离出33种代谢产物[30]。阿比多尔主要经胆汁随粪便排出体外，给药48 h内，总量的40%以原型排出(其中粪便占38.90%，尿液占0.12%)。

患者常见ADR为恶心、腹泻、头晕和转氨酶增高。在俄罗斯，阿比多尔被批准用于2岁以上儿童流感的治疗，但在我国还缺乏相关数据，在特殊紧急情况下如需使用，患者家属应充分知情。国内该药说明书对于18岁以下及65岁以上患者没有推荐剂量，俄罗斯生产的阿比多尔说明书中儿童推荐剂量为2～6岁者每次50 mg，7～12岁者每次10 mg，≥13岁者每次200 mg，每天3次，疗程3～5 d。

6 其他

6.1 羟氯喹

羟氯喹体外具有抗SARS-CoV-2活性[22]，同时可能具有免疫调节作用[32]，其抗病毒作用与氯喹相似[33]，而且安全性更高，使用的剂量更低，药物相互作用更少[34]。在体外实验中，羟氯喹比氯喹对于SARS-CoV-2抑制作用更强(EC50分别为0.72、5.47 μmol/L)[22]。法国一项开放标签、非随机的临床试验对比了使用羟氯喹(n=22)与不使用的患者呼吸道病毒载量的差异，初步数据显示，PCR结果阴性的患者比例在接受治疗的患者和未接受治疗的对照组之间存在显著差异，在第6天，70.0%接受羟氯喹治疗的患者达到了病毒学治愈，而对照组仅为12.5%[34]。武汉人民医院的一项平行随机对照试验选取了住院的非重症患者，对比了使用羟氯喹与标准治疗两组，结果显示，羟氯喹组比对照组患者发热时间明显缩短，咳嗽时间也明显缩短[35]。

由于发现羟氯喹可导致严重的心律失常，使患者病死率增高，2020年7月，WHO已经停止了对羟氯喹治疗的相关试验[36]。

6.2 瑞德西韦

瑞德西韦具有广谱抗病毒作用，结构上属于核苷类似物，原本为抗埃博拉病毒而开发，但疗效不理想，目前研究发现瑞德西韦具有广谱的抗冠状病毒活性[37-38]。

瑞德西韦是一种前体药物，在宿主细胞内代谢为活性产物三磷酸盐，竞争性抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶，干扰病毒RNA的合成，导致病毒复制失败[39-40]。

COVID-19疫情暴发以后，体外实验表明瑞德西韦具有抗SARS-CoV-2活性的作用[21,38,41]，一度使其成为该病最具潜力的治疗药物。来自clinicaltrial.org的数据显示，全球开展了多项相关的临床试验，其中曹彬教授领导的一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心的Ⅲ期临床研究最受关注，但由于疫情得到了快速有效的控制，患者入组数不足而提前终止[42]。COVID-19的治疗中，瑞德西韦治疗的有效性和安全性仍存在争议，在国外的临床实践中仍然被推荐使用，相信来自全球其他地区的试验数据会逐渐出现。

6.3 法匹拉韦

法匹拉韦属于核苷类广谱抗病毒药物，对多种RNA病毒如流感病毒、埃博拉病毒、布尼亚病毒等具有良好的活性。法匹拉韦是一种前体药物，在宿主细胞内转化为法匹拉韦核酸三磷酸化物，作为嘌呤类似物掺入病毒RNA的合成中，竞争性抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，阻断病毒RNA的复制和转录，从而抑制病毒的复制[43]。中科院武汉病毒研究所和军事医学科学院毒物药物研究所检测了法匹拉韦体外抗SARS-CoV-2的活性[21]，其EC50为61.88 μmol/L，高于体外抗流感病毒EC50(3～20 μmol/L)[43]。法匹拉韦对COVID-19的治疗作用尚需更多临床试验支持。