异基因造血干细胞移植治疗结外NK/T细胞淋巴瘤疗效分析*

彭印印， 王 欣， 肖 青， 唐晓琼， 张红宾

重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆 400016

结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKL)是一种原发淋巴结外部位的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，约占NHL的2%～10%，是鼻腔NHL中最常见的一种类型，具有独特的地理分布，西方国家少见，但常见于中国、日本、韩国等亚洲国家，与EB病毒(EBV)感染具有明显的相关性。其临床表现呈进行性、破坏性的鼻或面中线病变，并以结外表现为主，尤其是鼻腔及鼻旁窦区域，也少见于皮肤、上呼吸道、胃肠道、睾丸及前列腺等部位。尽管在临床初期，多数患者病变呈局限病灶，但该疾病恶性程度高、侵袭性强，进展迅速，可累及骨髓，也可表现为噬血细胞综合征，预后差、复发率高。常规治疗疗效不佳，且目前仍没有统一的治疗方案。

常规的CHOP等化疗方案治疗晚期或复发性ENKL效果并不理想。含L-门冬酰胺酶的化疗方案如SMILE、AspaMetDex、GELOX对晚期或复发的ENKL有一定的疗效，但晚期ENKL多进展迅速且多药耐药，含L-门冬酰胺酶的治疗疗效仍然欠佳。异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)具有移植物抗肿瘤(graft versus lymphoma，GVL)效应，是一种潜在的治疗高危淋巴瘤的方法。此外，由于ENKL几乎总是表达EBV抗原，因此EBV抗原在肿瘤细胞上的表达提供了一个异源反应靶点，进一步增强了GVL效应[1]。本文回顾分析我院2014年1月～2018年12月收治住院的2例行allo-HSCT获得长期生存的ENKL病例，总结其临床资料及生存状况，探讨此方案的安全性及有效性。

1 病例资料

病例1，女，28岁，因“鼻阻1月，发热7 d”于2015年2月11日入院。入院1月前反复鼻衄，7 d前出现发热，无其他感染表现，自服抗生素效果欠佳。于我院行鼻窦CT提示右侧鼻腔软组织影。鼻腔软组织活检提示：结外NK/T细胞淋巴瘤；免疫表型示：CD3、CD45-RO、CD56、CD38、EBER阳性，而CD16、CD20、CD79a均阴性。血EBV-DNA定量>107/mL。PET-CT提示：右侧鼻腔软组织考虑淋巴瘤，全身多发淋巴结肿大，双肺、双侧乳腺、肝脏亦考虑淋巴瘤浸润。骨髓涂片及免疫分型提示：淋巴瘤浸润。肝功能检查显示LDH明显升高。诊断为：结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，Ⅳ期B组PINK-E评分3为高危组。给予2个疗程的CHOP+L-门冬酰胺酶方案化疗无效，改为2次改良SMILE方案[甲氨蝶呤2 g/m2，持续静脉滴注24 h，d1；地塞米松40 mg/d，d2～d4；异环磷酰胺1.5 g/(m2·d)，d2～d4；依托泊苷100 mg/(m2·d)，d2～d4；培门冬酶3750 U/d，d8]化疗后复查达到完全缓解(complete remission，CR)。遂给予伊达比星+改良BUCY方案[伊达比星12 mg/m2×3 d(-11 d、-10 d、-9 d)，白消安0.8 mg/kg/次q6h×3 d(-5 d、-4 d、-3 d)，环磷酰胺50 mg/kg×2 d(-2 d、-1 d)]预处理后行同胞全相合allo-HSCT。

病例2，男，46岁，因“反复鼻塞6月”于2016年3月3日入院。入院6个月前反复鼻塞、分泌物增多，伴发热，外院抗感染效果欠佳，遂入我院。入院后查鼻窦CT提示鼻腔软组织影。行鼻部软组织活检提示：结外NK/T细胞淋巴瘤；免疫表型示：CD3、CD45-RO、CD56、CD43、EBER均阳性，而CD16、CD20、CD79a均阴性。血EBV-DNA定量>107/mL。PET-CT提示：双侧鼻腔软组织考虑淋巴瘤，全身多发淋巴结肿大，左侧肾上腺、右侧睾丸考虑淋巴瘤浸润。骨髓涂片及免疫分型未见明显异常。肝功能检查示LDH正常。诊断：结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，Ⅳ期B组PINK-E评分3分，高危组。行GLIDE+MTX[吉西他滨1 g/(m2·d)，d1、d8；异环磷酰胺1 g/(m2·d)，d1～d3；依托泊苷100 mg/(m2·d)，d1～d3；地塞米松20 mg/d，d1～d4；培门冬酶3750 U/d+甲氨蝶呤2 g/m2，d4]方案化疗4次后仍为部分缓解，遂予以FLAG+改良BUCY方案[氟达拉滨30 mg/m2×4 d(-10 d、-9 d、-8 d、-7 d)，阿糖胞苷2 g/m2×4 d(-10 d、-9 d、-8 d、-7 d)，白消安0.8 mg/(kg·6 h)×3 d(-6 d、-5 d、-4 d)，环磷酰胺50 mg/kg×2 d(-3 d、-2 d)]预处理后行同胞全相合allo-HSCT。

2例allo-HSCT患者均顺利造血重建，移植后30 d复查骨髓提示骨髓未见肿瘤浸润，且行骨髓短串联重复序列检测显示均为完全供者的基因型。患者在移植过程中未发生肝静脉闭塞综合征、植入综合征、间质性肺炎等并发症，移植过程中及移植后均未发生严重的细菌、病毒及真菌感染。2例患者移植后均常规给予霉酚酸酯、他克莫司及短程甲氨蝶呤处理预防移植物抗宿主病(GVHD)。移植100 d内均无急性GVHD的发生，移植后随访至2019年9月20日，2例患者亦均无慢性GVHD发生。

这2例患者移植后前半年内每月复查血EBV-DNA定量、淋巴结B超、鼻部CT、骨髓，后每3～6个月复查骨髓、CT、MRI和(或)PET-CT。病例1于移植后4个月复查骨髓，免疫分型提示0.19%的细胞(占全部有核细胞)为异常NK/T细胞，考虑疾病复发，遂予以GLIDE方案化疗2疗程，并行供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion，DLI)治疗3次，截至2019年9月20日，已随访至移植后52个月，疾病仍处于CR状态，目前继续随访中。病例2于移植后达到CR，移植后90 d出现多浆膜腔积液，考虑毛细血管渗漏综合征，予以激素治疗后好转，截至2019年9月20日，已随访至移植后36个月，患者处于持续CR状态，目前仍继续随访中。

2 讨论

ENKL是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其特点是具有侵袭性的临床过程，预后通常不理想。治疗策略和结局都取决于疾病的分期。对于表现为局限性(Ⅰ/Ⅱ 期)疾病的患者，放疗作为首选治疗，5年生存率在42%至83%之间[2-3]。相比之下，晚期疾病(Ⅲ/Ⅳ期)的患者并没有从单纯放疗中获益，需接受全身静脉化疗。ENKL的总体预后较差，有报道5年的总体生存率小于20%[4]。虽然以L-门冬酰胺酶为基础方案的化疗具有较好的疗效，然而，由于ENKL的原发耐药及初次治疗后仍然有将近30%[5-6]的病例复发，故替代治疗仍需进一步探索。造血干细胞支持下大剂量的化疗可望成为一种有效的治疗方法，目前自体造血干细胞移植报道多见，而allo-HSCT报道相对较少，多为个案报道。

allo-HSCT因其相关的GVL效应，是一种潜在的治疗高危淋巴瘤的方法。美国血液和骨髓移植协会最近发表的一项建议表明，allo-HSCT治疗ENKL应限于晚期和(或)复发、难治性ENKL[7]。目前allo-HSCT治疗ENKL的较大规模报道为Kanate等[8]报道了82例、Tse等[9]报道了18例、Ennishi等[10]报道了12例、Suzuki等[11]报道了6例、Yokoyama等[12]报道了5例，其余多见个案报道。

allo-HSCT治疗ENKL预处理方案多采用经典BUCY(白消安+环磷酰胺)方案，在此基础上分别加上全身放射(total body irradiation，TBI)、依托泊苷[13]、司莫司汀[14]、阿糖胞苷[14]，部分报道仅单用环磷酰胺+TBI或在此基础上加用氟达拉滨或阿糖胞苷[10，12]，也有报道氟达拉滨+TBI[15]、氟达拉滨+白消安[16]、氟达拉滨+马法兰[9]、氟达拉滨+马法兰+TBI[17]，还有报道采用BEAM(卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、马法兰)方案+阿伦单抗[18]、依托泊苷+TBI[9]进行预处理。

本文中2例病例均病变广泛，Ⅳ期，分期晚，根据NCCN指南PINK-E预后指数进行预后分层均属于高危组，未行局部放疗，诊断明确后即开始全身静脉化疗。病例1予以CHOP+L-门冬酰胺酶方案化疗无效，改为2次含培门冬酶的SMILE方案化疗后复查达到CR。病例2行含培门冬酶的GLIDE+MTX方案化疗4次后仍未达到CR，仅为部分缓解。2例患者病变广泛，均为高危、难治性淋巴瘤，有行allo-HSCT治疗指征，在预处理方案选择上，在经典的BUCY方案的基础上分别加上伊达比星、FLAG(氟达拉滨+阿糖胞苷)方案进行预处理。上述方案骨髓抑制更强、清髓效果更好，考虑到上述方案明显的骨髓抑制作用，故BUCY方案中白消安较经典BUCY方案中4 d用量减量为使用3 d，FLAG方案亦由5 d减量为4 d。由于条件限制，均未行TBI处理。目前明确列出预处理方案的文献报道中，尚未发现BUCY+伊达比星、FLAG方案预处理治疗ENKL的病例。本文报道的2例患者在移植后均未出现明显毒副反应，且移植后造血干细胞均顺利植活，未出现延迟植活现象，移植后分别连续随访52月、36月，疾病仍处于持续CR状态。故在预处理方案选择上，BUCY与伊达比星、FLAG的组合亦可作为allo-HSCT治疗高危、复发/难治ENKL的预处理方案之一。

allo-HSCT后疾病复发、感染、GVHD是allo-HSCT后常见的死亡原因。目前文献报道allo-HSCT治疗Ⅳ期、复发/难治ENKL患者持续CR并存活时间最长的为Ennishi等[10]报道的1例鼻部、肝、脾、腹股沟淋巴结均有浸润的Ⅳ期ENKL鼻型患者。给予CHOP、MEPP方案化疗后仍未达到CR，遂给予环磷酰胺+TBI预处理后行同胞全相合allo-HSCT，截至allo-HSCT治疗后随访的第168月，患者仍持续CR并存活。其次为Yokoyama等[12]报道的其中1例Ⅳ期ENKL患者，给予DeVIC方案化疗后复发，换用L-门冬酰胺酶+长春地辛+泼尼松治疗后达到CR，予以阿糖胞苷+环磷酰胺+TBI预处理后行脐带血移植，截至移植后随访的第1911天，患者仍持续CR并存活。其他有详细资料报道的allo-HSCT治疗Ⅳ期ENKL患者随访均不到1年。

本文报道2例allo-HSCT治疗ENKL患者，移植过程均顺利，移植期间及移植后未发生不可控制的感染，且移植后未见明显急性及慢性GVHD的发生。病例1于allo-HSCT后4个月出现骨髓微小复发，给予GLIDE方案化疗2疗程及DLI治疗3次后再次达到CR，截至2019年9月20日，已随访至移植后52月，疾病仍处于持续CR状态。病例2已随访至allo-HSCT后36月，疾病仍处于持续CR状态。目前2例患者均已恢复正常工作，疗效令人满意。

allo-HSCT可作为晚期和(或)复发、难治性ENKL的一种治疗方式。本文报道2例晚期、难治ENKL行allo-HSCT，移植过程顺利且移植后持续CR状态均超过3年，疗效显著，但由于ENKL发病率相对较低，目前allo-HSCT治疗ENKL的文献报道亦多为病例及个案报道，缺乏随机对照临床试验，且目前文献报道其有效率不一，故其广泛应用尚需进一步探索。