DTNBP1基因及其多态性与精神疾病的关联研究进展*
2021-12-06王晓东王冬思王春涛
周 岑 王晓东 王冬思 孙 凯 王春涛
目前,中国经济不断发展,人们的生活、工作和心理调节能力也在不断发生着变化,精神心理压力的逐渐增加,导致了多种精神心理问题的出现。在对近10年来的精神疾病患病率进行统计分析后发现,不仅发病人数显著增加,还存在明显的人群差异现象[1]。精神疾病会出现明显的心理和行为障碍,并表现出妄想、幻觉和情感障碍等临床症状,分为神经症和精神病,导致患者的社会功能、人际关系和生活能力严重下降。临床方面,患者若诊断为神经症,会表现出焦虑、抑郁等不愉快的内心体验和躯体的不适,但一般不会与社会脱节,还会要求治疗、主动寻医;精神病患者则相反,其不仅表现为高级神经活动失调和精神、行为的异常,还会出现严重的认知、情感和行为紊乱,并伴随有自杀倾向[2]。常见的精神疾病主要包括精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症和甲基苯丙胺精神病等,这些疾病的发病机制均未明确,一旦发现应及时就医,并要求患者家属在生活方面多加关注,及时疏导患者,解决其心理困扰,避免悲剧的发生。现阶段,肌营养不良短小蛋白结合蛋白1(Dystrobrevin Binding Protein 1,DTNBP1)作为精神分裂症的易感基因之一,其突变不仅与双相情感障碍、抑郁症、创伤后应激障碍、尼古丁和阿片依赖但无酒精依赖的上瘾行为相关联,还参与多种精神疾病表型的调节[3]。因此,DTNBP1基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)与精神疾病之间的关联研究受到了越来越多的关注,科学家们试图探索并发现该基因与多种精神疾病发生发展之间的关联。
1 DTNBP1基因编码产物的生物学功能
DTNBP1基因位于6p22.3,有10个外显子,长度为140 258 bp,其所编码的小肌蛋白结合蛋白(dysbindin-1)有dysbindin-1A、-1B和-1C这3种同工型[4]。上述三种同工型均在神经元细胞中高度表达,其中dysbindin-1C会对神经的发生和发育产生一定的影响,如若缺乏,会导致海马苔藓细胞成熟受到抑制,发生神经元发育延迟等现象[5],与大脑发育紧密相关[6]。Dysbindin-1蛋白的不同亚型,也会对神经发育起到调节作用,共同参与构成溶酶体相关细胞器复合物1(BLOC-1)[7]。BLOC-1主要存在于中枢神经系统中,其亚基能够对膜受体表达和突触后受体的溶酶体传递发挥调控作用[8],而dysbindin-1蛋白作为该复合物的组成成分,主要于小脑、纹状体和海马的轴突或突触末端发挥相应效能[9]。BLOC-1不稳定,则dysbindin-1蛋白合成、功能障碍,导致大脑突触电路发生异常[10],突触后神经递质受体的表达也会受到相应的抑制,可能对精神疾病的发生具有一定的影响。
目前,探索DTNBP1基因生物学功能的研究已广泛开展,Yuan Q等[11]发现dysbindin-1蛋白生成减少会抑制皮质兴奋性神经元的胞吐作用,导致脑源性神经营养因子(BDNF)合成减少,阻碍兴奋性神经元上抑制性突触的形成,最终导致前额叶皮层功能改变,产生类似于精神分裂症的症状[12]。Numakawa T等[13]则发现dysbindin-1蛋白过表达会促进蛋白激酶B(Protein Kinase B)磷酸化,保护皮质兴奋性神经元,并参与调控PI3-激酶-Akt信号通路的活性。除此之外,dysbindin-1蛋白还能与两种小肌营养蛋白(dystrobrevin)结合,参与构成肌营养不良蛋白-糖蛋白复合体(Dystrophin-Glycoprotein Complex,DGC)。DGC是突触基底膜的组成成分,可以通过调控突触活性影响中枢神经系统的信号传递[14]。综上,DTNBP1基因所编码的dysbindin-1蛋白不仅具有调控兴奋性神经元活性、神经元间信号传导的功能,还在突触形成、突触间化学信号传递以及突触活动中发挥重要作用。
2 DTNBP1基因对神经递质的调节
精神疾病的发生与神经递质及其受体功能障碍之间可能存在关联,而DTNBP1基因主要是通过改变dysbindin-1蛋白的表达水平来对神经递质及其受体进行调控的。在分子水平上,DTNBP1基因可以对突触前谷氨酸能传递起到调控作用,且dysbindin-1蛋白表达减少与前额叶神经元中离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic Acid Receptor,NMDA)所诱发的电流减少、NMDA受体亚基(NR1)表达降低密切相关[15]。在椎体神经元中同样发现,dysbindin-1蛋白的表达提高会导致NMDA受体发生严重且选择性的功能减退[16],且该蛋白的异常表达会导致海马结构齿状回中谷氨酸受体表达相应降低[17],为dysbindin-1蛋白在谷氨酸信号通路中所发挥的作用提供实验支持,并对该基因与认知障碍之间的分子机制进行阐明。因此,DTNBP1基因表达异常,会影响dysbindin-1蛋白的表达水平,使得谷氨酸受体及其神经传递发生异常。在细胞水平上进行研究后发现,dysbindin-1蛋白突变的小鼠,其额叶前锥体神经元中存在NMDA诱发的电流降低和NMDA受体亚基1的表达改变等现象[14],表明dysbindin-1蛋白缺乏会下调NMDA受体的表达和功能。Tang TT等[18]对dysbindin小鼠的海马切片进行研究,发现突触增强作用是长期存在的,并与NMDA型亚基2A的神经元细胞表面表达升高直接相关。除此之外,Glen WB Jr等[19]发现dysbindin-1蛋白缺乏会影响海马突触的可塑性及海马依赖性记忆,导致前额叶皮质谷氨酸能回路受损。综上,dysbindin-1蛋白在NMDA系统中发挥着重要作用,这可能与精神疾病患者认知障碍的出现存在一定程度的关联。
此外,还有几项研究为了解dysbindin-1蛋白在多巴胺能系统传递中的调节作用而展开,发现dysbindin-1蛋白作为BLOC-1的组成成分,主要参与细胞内蛋白运输和突触稳态[20];且dysbindin-1蛋白异常表达会抑制多巴胺D2受体(D2R)运输,导致D2R在大脑皮层神经元细胞表面的表达增加[21]。除此之外,Kumamoto N等[22]在交感神经系统的嗜铬细胞瘤(Pheochro-mocytoma Cell,PC12)中进行研究发现,抑制dysbindin-1蛋白表达,会使重组突触相关蛋白25(Recombinant Human Synaptosomal-Associated Protein 25kDa,SNAP25)的表达发生相应的升高,促进多巴胺释放;Nagai T等[23]则发现DTNBP1基因可能会在前额叶皮层中发生去极化,诱导多巴胺的释放,并在甲基苯丙胺治疗所发生的过敏现象中发挥作用。上述研究均可证实DTNBP1基因参与调控多巴胺、谷氨酸等神经递质的释放,谷氨酸能系统功能障碍会导致多巴胺能系统功能亢进;反之,谷氨酸能系统功能亢进,则多巴胺释放相应减少。故此,DTNBP1基因不仅能对谷氨酸、多巴胺等神经递质起到调控作用,还与精神疾病的发生存在一定程度关联,从而受到国内外学者的广泛关注。
3 DTNBP1基因与精神疾病的关联研究
双相情感障碍、抑郁症、甲基苯丙胺精神病、上瘾行为等均为常见的精神疾病,且上述精神疾病之间存在着一定程度遗传易感性方面的重复。故此,研究者们广泛开展DTNBP1基因多态性与上述精神疾病之间的关联研究,并对精神疾病之间遗传易感性重复的原因进行探索。
3.1 DTNBP1基因与双相情感障碍 双相情感障碍是情感性障碍的一种亚型,临床表现多变,特征是反复(至少二次)出现情感和活动水平的明显紊乱,既有躁狂又有抑郁发作。该病患者发病年龄较小,病情反复,治疗难度较大[24]。目前,在不同地区、民族中所开展的DTNBP1基因多态性与双相情感障碍的关联研究,尚未获得一致结果。Pae CU等[25]和Joo EJ等[26]均在韩国人群中展开研究,前者发现ACGTA、GTA单倍型与Ⅰ型双相情感障碍之间存在着保护性关联;后者对DTNBP1基因的rs2619522和rs760761位点的基因型进行研究后发现,其与Ⅰ型双相情感障碍之间的关联尤为显著。Breen G等[27]则发现rs760761和rs2005976位点的基因型会对苏格兰地区Ⅰ型双相情感障碍患者的易感性发挥重要作用。上述研究为DTNBP1基因多态性与双相情感障碍的表型、遗传易感性之间存在密切关联提供了分子遗传学证据,且证实该基因对韩国、苏格兰地区Ⅰ型双相情感障碍的影响更为明显。除此之外,选择英国人群开展的两项研究,却未获得一致结果。Gaysina D等[28]观察到rs3213207和rs760761位点的基因型、等位基因频率在患者组和对照组中的差异具有统计学意义,且携带有GCG和GCGT单倍型会使双相情感障碍的发病风险增高;但Raybould R等[29]所研究的r2619538位点虽与双相情感障碍之间存在名义上的关联,但经校正后统计学意义丧失。基于上述研究可知,不同试验所获得的DTNBP1基因与双相情感障碍相关的SNP或单倍型往往不具有重复性,出现这一现象,可能是因为研究对象之间存在遗传背景的差异,甚至同一国家的不同民族也会对试验结果产生重大的影响。正因为没有一个群体是典型、特异或完全隔离的,所以在利用遗传分析技术研究双相情感障碍与DTNBP1基因的关联时,更应该对群体的选择多加注意。
3.2 DTNBP1基因与抑郁症 抑郁症是一种情感性精神障碍,以显著而持久的情绪低落、思维迟缓、认知功能受损和意志活动减退为主要特征[30]。DTNBP1基因多态性与抑郁症、重度抑郁症之间的关联研究结果不一。Kim JJ等[31]发现在韩国人群中携带有DTNBP1基因的ATCA和ACCC单倍型会抑制重度抑郁症的发生;Domschke K等[32]则发现该基因的rs1997679和rs9370822位点及其单倍型与德国人群重度抑郁症的发病风险、临床症状息息相关,此外,该基因突变还会影响患者接受抗抑郁药物治疗的效果。Arias B等[33]在西班牙人群中发现,DTNBP1基因的rs760761位点的等位基因以及AACC单倍型与西酞普兰第四周治疗反应之间存在关联,提示该基因发生突变可能会影响抗抑郁治疗药物的反应速度。但在澳大利亚和欧洲人群中进行的关联研究并未获得阳性结果,Wray NR等[34]选择的DTNBP1基因的rs2619528、rs760761、rs3213207、rs1011313、rs1018381和rs2619538位点与抑郁、焦虑等精神疾病无关;Kocabas NA等[35]也未发现rs760761和rs2619522位点与重度抑郁症患者的发病年龄、自杀倾向等临床表型以及治疗反应之间存在关联。国外研究已广泛开展,但国内对DTNBP1基因多态性与抑郁症之间的关联研究较少,仅发现该基因的rs9476867位点的GG基因型和rs16876738位点的AG基因型会对复发性抑郁障碍患者的注意能力产生一定的影响[36]。上述研究不仅探讨了DTNBP1基因对抑郁症、重度抑郁症易感性所起到的作用,还明确了该基因对临床症状、药物治疗所产生的影响,对疾病诊断、治疗的不断深入与发展具有深远的意义。
3.3 DTNBP1基因与其他精神疾病 甲基苯丙胺精神病、躁狂型精神病、神经质、焦虑障碍等精神疾病的研究较为少见,但仍发现DTNBP1基因多态性与这些疾病存在关联。甲基苯丙胺精神病在日本较为多见,大多数日本成年药物滥用者仅会对甲基苯丙胺产生依赖,且甲基苯丙胺药物滥用者对甲基苯丙胺的过敏现象不断发展,对精神病的发作、易感性和难治性影响较大[37]。Kishimoto M等[38]针对日本人群展开研究,发现DTNBP1基因的rs3213207、rs2619538和rs2619539位点所构建的单倍型CAA与甲基苯丙胺精神病之间存在关联,是精神分裂症、精神病性双相情感障碍和甲基苯丙胺精神病之间共有的保护单倍型,而携带有CGT单倍型则会导致甲基苯丙胺精神病的发病风险增高。但是,在马来西亚人群中却未发现DTNBP1基因的rs3213207位点与甲基苯丙胺依赖之间存在有任何相关性,仅证明rs3213207位点变异是该地区男性并发恐慌症的主要原因[39]。DTNBP1基因不仅能够赋予精神病性精神障碍易感性,还与情感淡漠、失语症等阴性症状的关联更为密切。Corvin A等[40]研究并确定CAT单倍型与不甚严重的躁狂型精神疾病之间存在关联。除此之外,Varela-Gomez N等[41]在西班牙人群中,对首发非情感性精神病患者进行研究,发现rs2619539位点会影响患者的视觉工作记忆,单倍型GAGAC和GTGAC则与语言记忆量相关,证实该基因确实会赋予非情感性精神病易感性。另外还有一项基于大样本的家系研究发现,在高加索人群中,rs760666位点与智商存在关联,且执行功能和rs2619522位点之间的相关性在早发家庭中较为常见,证实DTNBP1基因在功能性精神病的发病风险中发挥重要作用[42]。现阶段,DTNBP1基因多态性与甲基苯丙胺精神病、躁狂型精神病等精神疾病之间的关联研究仍未深入开展,且结果尚未一致。在后续的试验过程中,应该选择更多地区、民族和种群的样本作为研究对象,并在此基础上扩大样本量和SNP开展研究。
4 小结与展望
DTNBP1基因已被证实会对大脑发育产生影响,其主要是通过对多巴胺能和谷氨酸能的神经传递产生影响来赋予精神疾病易感性,同时还参与了多巴胺能、谷氨酸能与其他神经化学物质的脑传递过程。此外,众多研究还发现dysbindin-1蛋白的表达与大脑神经元功能相关,并参与了各种多亚基蛋白质复合体的组装(例如BLOC-1),发挥了调节细胞骨架、运输和信号传导等作用。目前,虽已开展DTNBP1基因多态性与精神疾病之间的关联研究,但由于地区、民族和人群的差异,仍存在有许多矛盾结果。因此,在未来的研究过程中,应不止将眼光聚焦在DTNBP1基因与精神分裂症的关联研究上,还应该深入探讨该基因及其表达产物对双相情感障碍、抑郁症等精神疾病所产生的影响。由于现阶段国内还未深入开展该基因与精神类疾病之间的关联研究,所以在未来的研究过程中,选择不同遗传背景的参与者、扩大样本量并纳入更多有研究价值的位点来进行病例对照研究,大量开展DTNBP1基因相关分子生物学的研究,对于构建精神疾病预防治疗体系都是至关重要的。