伴焦虑痛苦特征抑郁症的临床诊治专家共识*

中国神经科学学会精神病学基础与临床分会抑郁障碍研究联盟

抑郁症(Major Depressive Disorder，MDD)共病焦虑障碍或共患焦虑症状相当常见且重要，学界普遍认可抑郁症存在焦虑因子或焦虑症状群，逐渐确立了焦虑性抑郁症(Anxious Depression)的概念[1]。直到2013年美国精神障碍诊断与统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth edition，DSM-5)发布，焦虑性抑郁症亚型才有了真正的疾病编码，作为抑郁障碍的8种特征标注之一，称为抑郁症伴焦虑痛苦特征(Major Depressive Disorder with Anxious Distress)。研究发现，37.3%的抑郁症患者共病某种类型的焦虑障碍，而标注为抑郁症伴焦虑痛苦特征者占74.63%[2]。这类患者抑郁症状与焦虑症状均较严重，病程迁延，认知功能损害明显，自杀风险更高，所需治疗时间更长且临床治愈率更低[3～5]。

目前国内外已有多个权威的抑郁症治疗或管理指南，包括《加拿大情绪和焦虑治疗网络(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT)成人抑郁症管理指南(2016)》《世界生物精神病学会联合会(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)抑郁症药物治疗(2017)》《佛罗里达最佳实践指南-成人抑郁症药物治疗(2017)》《英国精神药理学会(British Association for Psychopharmacology，BAP)抗抑郁药治疗抑郁障碍循证指南(2008修订版)》《中国抑郁障碍防治指南(第二版)(2015)》[6～10]等，但鲜有提及焦虑痛苦特征抑郁症(焦虑性抑郁症)的诊治问题。为此，中国神经科学学会精神病学基础与临床分会(Chinese Society of Neuroscience & Psychiatry，CSNP)抑郁障碍研究联盟组织精神医学学科的临床专家，参考上述指南并综合评价近年来国内外临床研究相关文献，形成针对伴焦虑痛苦特征抑郁症诊治的专家共识，希望为临床实践提供借鉴。

1 证据水平和推荐级别

1.1 证据水平 根据临床研究设计及实施方案，评定其研究结论的证据等级：1级证据，为至少2项足够样本量的重复双盲(Double Blind，DB)-随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)和/或高质量荟萃分析；2级证据，为至少1项足够样本量的DB-RCT和/或荟萃分析；3级证据，为前瞻性非随机对照试验(开放性临床研究)、病例报告或回顾性研究；4级证据，为专家建议/共识[6]。

1.2 推荐级别 根据证据强度、结合临床应用的疗效与安全性，确定推荐建议：一线推荐，1级证据+临床应用疗效和安全性评价平衡；二线推荐，3级或以上的证据+临床应用疗效与安全性评价平衡；三线推荐，4级或以上证据+临床应用疗效和安全性评价不平衡[6]。

2 临床评估与诊断

2.1 临床评估 临床评估应遵循国内外相关指南。针对伴焦虑痛苦特征抑郁症(焦虑性抑郁症)，可采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)的焦虑/躯体化因子(包括条目10、11、12、13、15和17)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)或者结合蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评分量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)和抑郁症状调查表(Inventory for Depressive Symptomatology，IDS)。DSM-5建议临床医生基于诊断标准中5条症状出现的条目数来评估焦虑痛苦的严重程度。此外，世界卫生组织心身健康指数5项(5-item World Health Organization Well-Being Index，WHO-5)、精神障碍初级保健评估患者健康问卷9项(Primary Care Evaluation of Mental Disorders 9-item Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、广泛性焦虑障碍7项量表(Generalized Anxiety Disorder 7-item Scale，GAD-7)、焦虑痛苦特征量表(Clinically Useful Depression Outcome Scale to include items capturing the anxious distress specifier，CUDOS-A)和DSM-5焦虑痛苦特征标注访谈(DSM-5 Anxious Distress Specifier Interview，DADSI)等，因其操作便捷、敏感且效度良好，也可以用于评估抑郁和焦虑症状[11]。见表1。

表1 伴焦虑痛苦特征抑郁症(焦虑性抑郁症)的评估工具

2.2 诊断标准 DSM-5将抑郁症伴焦虑痛苦特征定义为在抑郁发作或持续性抑郁障碍(心境恶劣)的大部分日子里，存在下列症状中至少2条，且持续存在2周以上，包括：(1)感到激动或紧张；(2)感到异常的坐立不安；(3)因担心而难以集中注意力；(4)害怕可能发生可怕的事情；(5)感觉可能失去自我控制。

3 治疗原则与策略

3.1 治疗原则 伴焦虑痛苦特征抑郁症(焦虑性抑郁症)的治疗与管理应遵循国内外学术组织所发布指南中关于抑郁症的通用原则：在建立医患同盟基础上，实施基于评估的治疗，采取以药物治疗为主、结合心理治疗和物理治疗的综合治疗方式，坚持全病程治疗，关注社会功能恢复等。

3.2 治疗策略 目前，部分指南针对焦虑性抑郁症提出了基于循证证据的药物、物理和心理治疗推荐。《CANMAT成人抑郁症管理指南(2016)》推荐具有广泛性焦虑障碍治疗适应证的抗抑郁药应用于伴焦虑痛苦特征抑郁症患者的治疗，包括5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)中的帕罗西汀、舍曲林和艾司西酞普兰，及5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitors, SNRIs)中的文拉法辛和度洛西汀[6]。《WFSBP抑郁症药物治疗指南(2017)》提出，对伴有明显焦虑症状或共病焦虑障碍(惊恐障碍、广泛性焦虑障碍或创伤后应激障碍)的抑郁症患者可采用SSRIs或文拉法辛、三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressants, TCAs)或单胺氧化酶抑制剂(Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOIs)治疗[7]。

本共识按照前述证据水平和推荐级别标准，综合评价国内外最新临床研究文献，形成了对于伴焦虑痛苦特征抑郁症(焦虑性抑郁症)的治疗建议，详见表2。

表2 伴焦虑痛苦特征抑郁症(焦虑性抑郁症)的治疗推荐

3.2.1 药物治疗

3.2.1.1 抗抑郁药单独使用 SSRIs：作为常用于抑郁症一线治疗的第二代抗抑郁药，尽管治疗焦虑性抑郁症的疗效或逊于非焦虑性抑郁症，但研究表明SSRIs对于焦虑性抑郁症有明确的疗效，且几种不同药物之间治疗效果无显著差异[12]。推荐SSRIs(氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和艾司西酞普兰)为治疗焦虑性抑郁症的一线药物(1级证据/一线推荐)。

SNRIs：是抑郁症、焦虑障碍的一线治疗药物，SNRIs(文拉法辛、度洛西汀)对焦虑性抑郁症的疗效明确，而且文拉法辛的临床治愈率较SSRIs的氟西汀更高[13]。因此，文拉法辛和度洛西汀获得一线推荐(1级证据/一线推荐)。

去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂(Norepine-phrine-Dopamine Reuptake Inhibitor, NDRI)：代表药物安非他酮，治疗焦虑性抑郁症的疗效与SSRIs、SNRIs相当，为一线药物(1级证据/一线推荐)。

去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药物(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepre-ssants, NaSSA)：代表药物米氮平，是抑郁症的一线治疗药物，但在焦虑性抑郁症的治疗应用仅见个别开放研究报道，尚缺乏高等级临床研究证据。推荐为二线药物(3级证据/二线推荐)。

其他抗抑郁药：包括MAOIs、TCAs与伏硫西汀等。MAOIs(吗氯贝胺等)临床很少或不再使用，因此不做推荐；TCAs可用于伴高焦虑水平的抑郁症患者，然而由于安全性方面的限制，建议作为二线用药(1级证据/二线推荐)。目前尚缺乏伏硫西汀治疗焦虑性抑郁症的实证证据，暂不推荐。

3.2.1.2 抗抑郁药联合使用 包括文拉法辛与米氮平联用(加州火箭燃料，California Rocket Fuel)在内的抗抑郁药组合使用，常作为单药治疗效果欠佳的第二步干预方案[14]。临床上，不同抗抑郁药联合应用于焦虑性抑郁症非常普遍，但由于联用的剂量往往更高，也易导致更多的不良反应[15]。因此，联用策略能否用于焦虑性抑郁症治疗尚待研究，暂不推荐。

3.2.1.3 增效药物 常用的增效药物包括非典型抗精神病药、丁螺环酮、苯二氮类药物等。(1)非典型抗精神病药：阿立哌唑、依匹哌唑、喹硫平缓释片、奥氮平联合氟西汀(奥氟合剂)已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于难治性抑郁症的增效治疗。通过文献复习结合《CANMAT/国际双相障碍协会(International Society for Bipolar Disorders，ISBD)双相障碍管理指南(2018)》中非典型抗精神病药在双相抑郁中的治疗推荐[16]及相关临床研究，形成以下推荐：喹硫平缓释片单药或增效为一线药物(1级证据/一线推荐)；阿立哌唑添加治疗为一线药物(1级证据/一线推荐)[17]；氟西汀联合奥氮平(或奥氟合剂)为二线药物(1级证据/二线推荐)；依匹哌唑辅助治疗为二线治疗(1级证据/二线推荐)[18]；鲁拉西酮单药或添加治疗为二线治疗(2级证据/二线推荐)[19]。(2)丁螺环酮：丁螺环酮增效治疗伴焦虑症状的抑郁症患者具有肯定疗效[5,20]，推荐作为增效治疗的一线药物(2级证据/一线推荐)。(3)苯二氮类药物：苯二氮类药物联合一种抗抑郁药可减轻抑郁症伴有的焦虑症状[21,22]。鉴于苯二氮类药物的药理特性，临床使用应充分权衡有效性、不良反应及滥用风险。推荐为三线药物(2级证据/三线推荐)，且限于短期使用(<4周)。

3.2.2 物理治疗 电抽搐治疗(Electroconvulsive Therapy, ECT)、重复经颅磁刺激治疗(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)、经颅直流电刺激(transcranial Direct Current Stimulation, tDCS)、迷走神经刺激术(Vagus Nerve Stimulation, VNS)、深部脑刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)、磁抽搐治疗(Magnetic Seizure Therapy, MST)等神经调控技术，已经逐渐应用于抑郁症及其急症、难治性患者的治疗。目前，rTMS已成为抑郁症一线治疗方式，ECT受限于不良反应而为二线推荐。而针对焦虑性抑郁症，综合考虑相关研究证据，推荐抗抑郁药联合rTMS为一线治疗(1级证据/一线推荐)[23]，联合ECT为二线治疗(1级证据/二线推荐)[24]。其他物理治疗研究较少，也无充分的临床使用实证，暂不推荐。

3.2.3 心理治疗 认知行为治疗(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)、人际心理治疗(Interpersonal Psychotherapy, IPT)是抑郁症的一线治疗，可以作为抗抑郁药物治疗的替代或补充[6]。研究发现CBT增效治疗焦虑性抑郁症，有效率和临床治愈率均为30%左右[25,26]。IPT对抑郁焦虑共病具有确切的症状改善作用[27]。推荐CBT辅助治疗为一线选择(2级证据/一线推荐)，IPT辅助治疗为二线选择(3级证据/二线推荐)。

4 小结与展望

DSM-5引入抑郁症亚型与特征标注的概念，提示根据不同抑郁症亚型或特征来制定个体化治疗策略的重要性。伴焦虑痛苦特征抑郁症(焦虑性抑郁症)因其症状复杂、病程迁延、治疗棘手，更值得临床医生高度重视，及时识别与明确诊断，帮助患者早期控制病情、回归社会并减少复发。临床上，需根据焦虑性抑郁症诊断标准，结合相关量表进行全面评估。药物治疗是针对焦虑性抑郁症的主要治疗方式，目前SNRIs、SSRIs和安非他酮单药为一线推荐；阿立哌唑、喹硫平缓释片、丁螺环酮为增效治疗一线推荐。rTMS、CBT可作为辅助治疗时非药物治疗的一线选择。需要指出的是，迄今针对焦虑性抑郁症诊治相关临床研究远非充分，亟待通过开展大样本、多中心、随机对照研究结合真实世界研究获得更强有力的循证证据以协助抑郁症及其亚型的精准诊断、个体化治疗及疗效预测；帮助更多的抑郁症患者走出阴霾，回归社会。

联盟成员：

刘晓华，彭代辉，王韵，吴彦，方贻儒(上海交通大学医学院附属精神卫生中心)；汪作为(上海市虹口区精神卫生中心)；吴志国(上海德济医院)；张克让，王彦芳(山西医科大学附属第一医院)；郭文斌(中南大学湘雅二医院)；施剑飞(杭州市第七人民医院)；马现仓(西安交通大学第一附属医院)；苏允爱(北京大学第六医院)；荣晗，张迎黎(深圳市康宁医院)；徐佳(哈尔滨市第一专科医院)；杨晓东(山东省精神卫生中心)；李毅(武汉市精神卫生中心)