雄激素性脱发治疗的研究进展

季易环,王 军,姚 惠

(1.皖南医学院;2.皖南医学院弋矶山医院皮肤科,安徽 芜湖 241001)

雄激素性脱发(androgenic alopecia,AGA)又称早秃，是目前临床上最为常见的脱发类型之一，现研究认为男性AGA是一种与雄激素依赖有关的多基因遗传病[1]，女性患者是否与雄激素依赖有关尚未明确；本病主要临床表现为前额、头顶部(男性型)或头皮中央区(女性型)的毛发脱落，可伴有毛发细软、密度减低或头皮油腻等情况；皮肤镜下可见毛干直径差异>20%、毳毛增多、单位毛囊内毛发数量减少、褐色毛周征、黄点征等[2]；病理特点主要为毛囊体积进行性缩小。脱发会影响到患者的工作、生活等多方面，且易摧毁患者的自信心，以致其出现情绪低落、焦虑等行为[3]。目前临床常用疗法为药物治疗，但现有研究表明微针、激光等治疗AGA也可取得显著效果，本文旨在探讨该病的治疗进展。

1 药物治疗

治疗AGA的首选药物有米诺地尔和非那雄胺片，单用米诺地尔可促进毛发生长，但改善毛囊微小化的作用甚微；而非那雄胺促生发的同时又可逆转毛囊小型化。临床中常将以上两种药物与其他药物联合使用，以提高疗效。

1.1 米诺地尔(1)外用制剂：米诺地尔是一种K+通道开放剂,可舒张血管,增加皮肤血流量，具有促生发的作用，现常用制剂类型包括口服和外用两种。外用治疗AGA的为2%和5%的米诺地尔搽剂或5%米诺地尔酊剂，使用方法为每次局部使用1 mL(2%浓度含米诺地尔20 mg，5%浓度含米诺地尔50 mg)，每日2次，起效时间为12周，推荐疗程为6个月～1年；多数患者使用后可见原脱发区新生毳毛增多。但有研究发现该药外用时存在一些弊端，如会增加头发油腻感，美容性能较差，且头皮可能会出现红斑、瘙痒、脱屑等过敏反应；这一定程度上降低了患者的依从性[4]。此外，在治疗前期，患者可能会暂时性脱发增多，出现焦虑情绪，且用药方式不规范会导致药物分布不均或未达到治疗标准浓度，以上情况均降低了米诺地尔的临床疗效。(2)口服制剂:口服小剂量米诺地尔在治疗AGA中的应用也日趋广泛，RAMOS PM等[5]研究观察了口服小剂量米诺地尔治疗50名AGA患者的效果，研究使用剂量为0.25～0.5 mg，1次/d，治疗4周后皮肤镜下可见口服米诺地尔患者毛发密度增加了约12%，增量是外用米诺地尔的2倍，该研究认为使用该疗法至少要>6个月，才可有显著稳定的疗效；该剂量最大程度上降低了多毛症的副作用，且下肢水肿、血压改变及心动过速等不良反应的概率也较低，需注意的是现阶段尚不建议患有严重高血压的脱发患者口服该药[6]。在临床中，往往在使用米诺地尔的基础上联合其他药物治疗AGA，如联合非那雄胺片、螺内酯、丹参酮、维生素B6或糖皮质激素(如地塞米松磷酸钠注射液)等药物，可取得比单药治疗更好的临床效果。

1.2 非那雄胺片(Finasteride)非那雄胺片是一种Ⅱ型5α还原酶抑制剂，可抑制睾酮转化为二氢睾酮(DHT)，显著降低DHT水平，改善脱发情况；最佳剂量为每日口服1 mg，该剂量在人体内的平均生物利用度为65%，连续服用1年后80%患者的疗效显著，早期患者使用效果更佳，且疗效并不会随着使用时间的延长而降低；经治疗后肉眼和皮肤镜下均可见头发密度显著增加。此药用于治疗AGA已有几十余年，其安全性和有效性都广为皮肤科专家所认可；然而少数患者持续使用后会出现性欲减低、勃起功能障碍、阴囊敏感性丧失、体重增加(>2 kg)及皮肤干燥等副作用，称之为非那雄胺综合征；这些不良反应会对患者的生活和心理造成较大影响；有的患者甚至在停药之后副作用仍存在[7]；尽管非那雄胺疗效佳，但多数年轻患者会因其副作用而不愿使用；再者，非那雄胺和米诺地尔均存在服药周期长，患者依从性弱等缺陷。

1.3 克拉司酮(Clascoterone)Clascoterone(可的松-17α-丙酸可的松)是一种雄激素抑制剂，主要通过与细胞中雄激素受体竞争性结合对抗二氢睾酮(DHT ),研究发现克拉司酮与雄激素受体的结合比非那雄胺强，同时可拮抗皮脂腺细胞中雄激素依赖的脂质和炎性细胞的形成，基于这些机制，该药主要被用于治疗包括AGA在内的雄激素依赖性皮肤病[8]。现已开发出溶液(2%、5%、7.5%浓度)和乳膏(1%浓度)制剂。1%乳膏在痤疮治疗中效果显著，且无明显全身性副作用，表明克拉司酮仅具有局部而非全身性的抗雄激素作用，故推断克拉司酮局部治疗AGA可能是有效的。CARTWRIGHT M等人[9]研究观察了344名AGA患者使用不同浓度克拉司酮溶液治疗后的效果，结果发现用7.5%克拉司酮溶液治疗每日2次，疗程12个月，60%患者的脱发得到明显改善，毛发密度显著增加，且未见明显副作用，少数患者局部皮肤会出现轻度过敏现象，停药后可好转。因此研究认为克拉司酮在促进毛发生长方面具有与一线药物同等功效，且不良反应更少，这为治疗AGA提供了新的治疗希望。但现国内关于此药的研究证据尚不充分，需更多临床研究验证。

2 纳米技术

近年来有研究发现将米诺地尔通过纳米途径给药(如纳米脂质载体、聚丙烯钠制剂、聚合物纳米颗粒、囊泡纳米等)，或局部外用含有卵磷脂微粒的米诺地尔，可增加皮肤和毛囊中的药物滞留量，提高疗效的同时也减少了不良反应[10]。局部外用非那雄胺也是近年研究热点，国外发现一种以维生素E油、胆固醇和大豆卵磷脂等为原料制备的非那雄胺脂质纳米乳剂凝胶，治疗AGA疗效显著；与以往制剂类型相比，该凝胶可有效减慢药物在皮肤中的渗透速度，延长作用时间，且其酸碱度与皮肤的酸碱度接近，刺激性较小，具有较大的临床实用性[11]。此外，也有研究表明缺铁与脱发加剧有关，使用铁纳米作为载体除不仅可减少脱发，还会呈现出令人满意的视觉特性，因为深色的一面会帮助掩饰毛囊稀少的区域[12]。这些发现均表明纳米制剂在治疗脱发方面非常有前景。

3 物理治疗

3.1 激光治疗(1)低强度激光治疗(Low-level laser light therapy，LLLT):也被称为红光疗法、冷激光和软激光，近年来，红光被发现具有促进血液循环、抗炎等多种生物学作用，在皮肤科中的应用日益广泛；目前关于LLLT治疗AGA的机制众多，可能与加速细胞有丝分裂，或通过减轻炎症，诱导毛囊从休止期向生长期过渡等相关。美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)已于2017年批准LLLT用于治疗AGA，该疗法为每周3次，每次治疗15 min，常用波长范围为630～660 nm；分别于治疗后第16周和24周评价效果，可观察到患者末端毛发密度显著增加，同时脱发减少，且疗效无性别差异。研究认为长期疗程(>20周)与短期疗程(16～20周)对毛发生长的影响无明显差异，低治疗频率(<60 min/周)较高治疗频率(>60 min/周)更有效[13]。此外，LLLT还可作为辅助手段，增强一线药物的疗效，目前尚未发现该方法明显的副作用，与药物治疗相比，其可保持头皮的相对清洁，这也潜在提高了患者的依从性。但LLLT的治疗间隔时间短、频次多，一定程度上也增加了患者的经济负担，该疗法的最佳波长、功率及最佳候选患者仍需更多研究来确定。(2)CO2激光：CO2点阵激光是治疗脱发的常用方法，其治疗机制可能与Wnt-10b信号通路和β-连环蛋白的上调有关。研究发现使用每隔2周一次(共6次)的低能量、高密度的方案，治疗4个月后评价效果，肉眼和皮肤镜下头发密度和毛发直径均显著增加，表明CO2激光疗法可在相对短的时间内出现不错的效果[14]。CO2激光的能量参数与其疗效关系密切，常根据患者毛发密度或红斑面积进行设置。高能激光可能会破坏表皮，增加毛干断裂数目；频繁治疗(>每周2次)可能会导致毛囊周围纤维化。CO2激光也具备增强传统药物输送，从而促进毛发生长的特点。近几年，有关激光疗法的研究越来越多；尽管激光疗法优点显著，但在临床运用中需对患者进行全面的评估，各型激光的确切适应患者尚未完全明确。1064 nm(Nd:YAG)激光和1540 nm激光等也在被尝试用于治疗AGA。

3.2 微针治疗微针是一种新型的微创治疗方法，主要通过细针刺穿角质层，诱导脱发区胶原、新生血管和其他生长因子的生成，促进毛囊的生长；有学者观察了60名患者经不同深度微针治疗后的效果，受试患者每周2次进行微针治疗，疗程12周，结果发现不同的进针深度其效果具有差异性，0.6 mm左右深度较1.2 mm效果更佳[15]；经治疗后，使用临床影像学或皮肤镜进行疗效评估，结果示几乎所有患者脱发较前减少、毛发密度增加、毛干直径增大[16]，且尚未发现严重的不良反应。同样，通过微针给药的方式，也可促进一线药物的渗透。虽然目前尚无证据表明微针疗法优于其他疗法，其最佳深度也有待于探究，但微针疗法在改善毛发生长方面具有极大潜能。

3.3 富血小板血浆(Platelet-rich Plasma,PRP)富血小板血浆(PRP)是一种自体来源富含高浓度血小板和多种生长因子的生物制品[17]，PRP治疗AGA的机制仅得到部分阐明，可能与MAPK/ERK途径等有关。PRP疗法推荐注射频次为每月3次或者每月1次，连续3个月，有研究对治疗第1.5月和第3月的效果进行评估，结果发现60%患者毛发直径和密度均较前增加，且原已充满角栓的无功能毛囊也见新生毛发；注射完毕后再进行3至6个月的维护期，可使疗效更加稳定。局部注射疼痛是其主要不良反应，暂未发现其他严重副作用。PRP疗法较药物治疗而言起效更快，轻度脱发患者反应更佳。也有研究发现PRP中的血小板因子Ⅳ可能会上调雄激素受体信号、抑制毛囊的生长[18]，这与PRP疗法所追求的效果相违背，因此这一发现也为PRP在治疗脱发方面的应用和优化提供新的思路。近年来，关于PRP疗法的研究逐渐增多，其作用机制和临床疗效逐步被揭示，PRP除可诱导毛发再生外，在促进组织修复、止血、结缔组织重塑及血管化方面也具有重要作用，因此，该疗法在关节骨科、内分泌多学科领域的应用越来越多。

4 手术治疗

手术治疗通常是指毛发移植术(Hair Transplantation,HT)，该方法常用于经药物、物理等治疗后无效，或重度AGA毛囊萎缩的患者；常使用毛囊单位移植(Follicle Unit Transplantation，FUT)，临床中常选取FUT供体的部位为枕叶区或左右顶叶等[19]，且供体部位需满足>80个FUs/cm2，而<40个FUs/cm2时较少考虑；HT主要采用小供体-大受赠区模式，因患者本身可用的供体单位是非常受限的，所以移植相对小数量的供体以获得满意的头发密度是必要的。现也有研究尝试使用头发、胡须、胸毛等进行毛发移植，结果显示在最初2个月内，胡须成活率优良，头发次之；此研究表明非头皮毛发可能会成为HT的良好供体来源。最新研究发现在尚未脱发时，在不影响外观前提下从额部提取出毛囊，并采用玻璃化冷冻技术进行保存；当脱发进展时，可用来进行毛发移植，从而增加毛发密度。经HT治疗后多数患者可以见到非常满意的效果，但也可伴随一定的副作用，如头皮肿胀、暂时性脱发增多、或头皮敏感性受影响等[20]。此外，毛发移植往往花费较高，因此非多数患者的第一选择；植发现仍处于起步阶段，还有巨大的优化空间。

5 结论

此综述主要阐述了近年来有关雄激素脱发的治疗进展，目前临床首选治疗方案仍为药物治疗。根据前期关于CO2点阵激光及纳米技术在治疗AGA方面的研究成果来看，前者较其他疗法而言起效相对较快，受众人群广且副作用小；后者除可促进生发外还有一定程度遮掩脱发区的效果，这两种方案在临床中具有较好的应用前景；近年来毛发组织工程和干细胞在不断被尝试用于治疗AGA，也有一定的疗效及满意度；但以上治疗方案仍需更多中心、大量临床数据的前瞻性研究，进一步明确二者的有效性及可靠性。现AGA发病年龄日趋年轻化，已困扰到各年龄阶段人群；故在临床中，皮肤科医生应依据个体化差异，对不同年龄段患者进行全面评估，从而制定最优治疗方案。相信随着医疗水平的不断提高及科技的进步，更加安全、高效疗法出现指日可待。