阻塞性睡眠呼吸暂停的研究现状与进展

马丽爽(综述)，刘春艳(审校)

(河北医科大学口腔医学院·口腔医院正畸科，河北省口腔医学重点实验室，河北省口腔疾病临床医学研究中心，河北 石家庄 050017)

流行病学调查显示，阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)发病率从20世纪80年代初的0.7%～3.3%[1]上升至9%～38%[2]。其可引起机体多脏器的损伤，对身体健康和生活质量产生严重影响，因此正逐步引起人们的强烈关注，了解OSA的研究现状与进展对于治疗OSA疾病具有重要意义。

1 OSA概述

OSA的诊断是以多导睡眠监测仪(polysomnography,PSG)的结果为依据的。指每小时呼吸暂停加低通气的次数即呼吸暂停低通气指数AHI(apnea-hypopnea index，AHI)>5，或整晚7 h睡眠呼吸暂停加低通气的次数≥30次。其中呼吸暂停指：睡眠过程中口鼻呼吸气流下降到基础水平的10%以下的时间≥10 s。低通气指：睡眠期间呼吸气流强度(幅度)降低基础水平的30%以上，并持续时间>10 s且伴有血氧饱和度(oxygen saturation,SaO2)较基础水平下降3%以上。OSA的严重程度可根据AHI值分为轻、中、重度，5≤AHI<20次/h为轻度；20≤AHI<40次/h为中度；AHI≥40次/h为重度。AHI<5次/h被认为是正常。患者主要的临床表现为：呼吸睡眠过程中出现上气道的反复塌陷及阻塞，引起通气降低甚至停止，同时伴随低氧血症或合并高碳酸血症的症状。

2 临床表现

患病人数男性高于女性，普通人群男女患病比例约2∶1，且随着年龄增长，发病率呈上升趋势[1]。患者白日一般表现为：晨起头痛、嗜睡、易疲劳、记忆力减退、注意力不集中、头晕等等。夜间症状除打鼾且鼾声高亢、不匀称最为典型外，患者还有入睡困难、睡眠程度浅、容易觉醒、呼吸暂停、憋醒后大汗淋漓、胸闷等表现。老年患者还可表现为抑郁、痴呆加重、视力减弱、夜晚遗尿加重等症状。儿童可表现为学习成绩下降、智力身体发育滞后、多动症、心理行为异常、认知障碍，严重者面部特征有别于正常儿童，表现为开唇露齿、腭盖高弓、牙列不齐、上牙弓狭窄[3]等腺样体面容特征。

3 诊断手段

OSA虽然作为一种普遍的睡眠障碍疾病，但一直缺乏充分的诊断和治疗，临床医生一般除根据STOP-Bang问卷、柏林问卷(Berlin questionnaire，BQ)、埃普沃思嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)或NoSAS得分等进行阻塞性睡眠呼吸暂停的初步诊断外[4-5],尚需要可靠的设备及明确的指标判断患者是否患有OSA及病情严重程度，以便日后指导治疗。随着远程医疗及5G时代的发展[6]，如何用简易、舒适、准确的方式进行OSA的诊断、治疗、监测，成为人们越来越关注的医学发展方向。

3.1监测设备 目前睡眠监测的设备主要包括：PSG及便携式呼吸监测设备(portable monitoring device，PMD)。

PSG具有监测数据全面、精确、可进行睡眠分期、能区分中枢型呼吸暂停和阻塞性呼吸暂停等优点，并可用于诊断合并有已知或可疑中风病史、神经肌肉或肺功能紊乱伴换气不足、充血性心力衰竭或正在服用阿片类药物的患者等优点，是目前被人们公认的成人OSA诊断金标准。但此设备诊断亦有其局限性，除具有操作复杂、价格昂贵、携带不便、儿童不适用、需要在专业人士的看护下使用等特点外，有时会发生评估不准确。多项研究显示患者在医生及护士监管下使用此设备时，容易带来较大的心理、生理负荷，因此部分轻中度的患者未得到诊断。之后研究证明PSG对OSA患者评估不准确的原因还包括PSG的首夜效应、夜间固有变异性、使用的特定监测渠道不同等。

PMD因诊断准确、操作方便、费用低廉而越来越受到人们的欢迎，且PMD改良速度较快，准确度在逐步提升，设计也越来越人性化，因此，患者戴用舒适，体验感较好，例如Watch-PAT为通过腕式小型设备进行OSA的诊断[7]。此设备方便采集更多数据，上传的迅速化可以使医生随时监测病人睡眠状况，大大提高了诊断准确率。但PMD缺点为由于不能记录总睡眠时间导致测量出的AHI值偏低，因此2017年美国睡眠医学会(American Academy of Sleep Medicine，AASM)指南明确推荐可使用技术达标的PMD诊断无并发症的疑似中-重度成年OSA患者[8]。PMD的使用有利于OSA的家庭诊断及护理，同时有效缓解了医疗资源紧缺的压力[9]。

3.2筛选指标 人们一直在探索更好、更简单、更直接的指标用于筛选、诊断OSA，并进行OSA严重程度的分级。大部分研究显示AHI被认为是评价OSA严重程度的主要指标[10]，而最低氧饱和度(lowest oxygen saturation,LSaO2)、血氧饱和度指数(oxygen desaturation index，ODI)等被认为是次要指标。然而AHI并不能提供有关呼吸暂停深度和长度的信息，且一部分研究认为AHI与患者嗜睡状况并不相关。事实证明，ODI可以用来筛查OSA，且ODI更容易通过小型设备获取，操作简单。近几年越来越多的研究用来比较ODI和AHI在诊断OSA方面的相关性，以试图得出ODI诊断OSA的准确性并确定ODI准确诊断OSA的阈值[11]。

Torre-Bouscoulet等[12],Temirbekov等[13]和Rashid等[14]证实AHI和ODI之间呈明显正相关性。2017年Andrés-Blanco等[15]一系列试验后提出使用ODI作为确诊OSA指标时需注意以下三点：第一，不适用于呼吸系统疾病或引起高碳酸血症的疾病；第二，ODI本身不能说明低氧血症的来源；第三，贫血、低血压、周围血管疾病、肥胖、慢性阻塞性肺病和睡眠中频繁运动等因素会导致ODI值的不准确，这些情况的排除有利于提高ODI用于OSA诊断的准确性。因此，ODI的使用有利于在特定人群中快速筛查OSA患者。

当然，寻求其他与OSA相关的指标，并探讨这些指标之间的相关性及对OSA诊断的意义仍需进一步研究。例如Temirbekov等[13]提出AHI与ESS得分、ODI呈显著正相关(P<0.05)。Otero等[10]的研究结果则表明与AHI相比，AHDI即患者呼吸暂停睡眠时间的百分比+患者低呼吸睡眠时间的百分比+患者在缺氧状态下的睡眠时间百分比是一个更好的指标来鉴别OSA患者。与此同时，与OSA有关的生物标记物的研究也逐渐引起学者们的重视。

4 OSA致病机制及对机体的影响

间歇性低氧、高碳酸血症、睡眠片段化、胸腔压力变大是OSA并发症的几个主要机制。其导致的代谢及内分泌、心血管、生殖、神经认知、肿瘤、泌尿、血液等全身各系统的损伤已在实验和临床层面得到广泛研究和证实。

OSA引发的交感神经活动增加、氧化应激、全身炎症反应、HPA轴活化、循环脂肪因子改变等可能会导致代谢功能障碍[16]。其中高密度脂蛋白胆固醇水平较正常水平降低，而低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、总胆固醇较正常水平升高，从而可能会引发体内脂质紊乱。20世纪90年代，人们开始研究OSA与葡萄糖代谢之间的关系[16]，在一项长达20年的纵向研究中，中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停的存在与糖尿病发作风险的增加有关[17]。睡眠障碍导致的β细胞功能障碍、胰岛素抵抗直接导致了糖尿病的发生[18-19]。

反复阻塞性呼吸事件，通过重复机械性心房扩张、心房壁牵张、血红蛋白去饱和以及再饱和的频繁发作引起心脏结构重塑及电导改变，继发性引起原发性高血压、肺源性心脏病等一系列疾病。强有力的证据表明OSA的存在和严重程度与心血管疾病的危险因素、心血管事件的发生和心血管疾病存在关联。OSA在冠心病患者中的发生率可高达69%，且研究表明OSA会降低药物治疗或手术治疗心血管疾病的疗效。Khalyfa等[20]研究阐明：OSA患者的皮下血管组织存在内皮功能缺陷，进而会导致心血管疾病的发生。之后有研究发现，OSA患者循环中的外泌体可启动和加剧内皮细胞衰老，从而影响心血管系统稳态。近几年，青年人夜间不明原因猝死的报道有所增加，而OSA作为心源性猝死的原因之一应该引起足够的重视[21]。

另外，研究表明OSA与不孕问题相关，间歇性缺氧可能是睡眠-生育关系的一个重要因素。2014年Torres等[22]应用OSA小鼠模型，通过对小鼠进行交配试验，评估怀孕的雌性和胎儿的数量确定雄性小鼠的生育能力，安乐死后评估睾丸组织氧化应激反应并采用精子综合分析系统测定精子活力。结果显示：间歇性缺氧显著增加了睾丸组织的氧化应激反应，导致精子运动能力明显下降，因此间歇性缺氧组怀孕比例和胎儿数明显低于正常氧对照组。这些结果表明，OSA引起的间歇性缺氧可导致男性患者精液质量和生育能力的下降。但Du等[23]在中国浙江进行的一横断面研究试图探索OSA对生殖激素(促卵泡激素、黄体生成素、雌激素、睾酮和催乳素)的变化，结果并没有发现睡眠质量影响生殖激素的证据，因此，与这方面有关的研究还有待于进一步进行。

5 OSA治疗方法

治疗方法需与疾病病因相对应，目前OSA的病因还不明确，其中肥胖、吸烟、嗜酒、不良的生活习惯、颅面异常、服用肌肉松弛类或抑制呼吸类药物等均是OSA的高危影响因素，因此出现了多种与之对应的治疗方式。

持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)和下颌前伸装置(mandibular advancement device，MAD)是研究最充分且疗效已被证实的治疗方法，因此是OSA患者的常用推荐治疗方案。目前治疗轻、中、重度OSA患者的金标准为CPAP[24]，其治疗原理为通过向患者的鼻或者口腔插入一个气动支架，打开并稳定上呼吸道，防止睡眠期间上气道周期性塌陷。CACP治疗OSA疗效较好，可显著降低AHI，但舒适度较差，75%的患者依从性(每晚使用超过4 h且超过70%的夜晚)较低。AASM的临床指南建议：轻中度OSA患者以及不能忍受CPAP疗法的患者推荐用MAD治疗。MAD因戴用舒适、疗效高而被更多人接受，MAD在治疗轻度OSA患者中成功率高达70%以上[25]，且卢海燕等[26]进行的一项研究证实MAD能有效治疗中重度OSA患者。且目前已经有矫治器治疗OSA的动物模型[27-28]，该模型可用于矫治器治疗OSA的基础研究。

此外，由于各种上呼吸道解剖异常导致结构负荷增加是OSA的重要致病因素，因此通过手术治疗改善患者的气道阻塞程度，提高通气换气能力是治疗OSA的方法之一。常见的术式有鼻腔扩容术、正颌外科及牵张成骨技术、舌外科、悬雍垂腭咽成形术、环甲膜切开术。扁桃体、腺样体肥大是儿童OSA发生的主要病因，因此扁桃体、腺样体切除术是治疗儿童OSA的主要手段。但手术治疗的缺点为：治疗周期长、创伤较大、存在并发症且治疗费用高等，因此要求医生在严格掌握手术适应证的情况下进行。

除上述治疗OSA的手段外，药物治疗以及电刺激治疗、针灸治疗等也有一定效果。然而饮食、体育活动、减肥等生活方式的干预治疗OSA的成本更低，不良后果更少，尤其对于肥胖患者是OSA可行的治疗方案，是以上各种手段的良好补充。运动训练可以有效降低AHI，并可有效改善日间嗜睡症状[29]。有研究显示饮食和运动相结合的方式与单独运动对OSA进行干预相比，前者能更显著降低AHI。减肥方法治疗OSA亦有显著效果，据报道体重减轻10 kg以上可治愈50%以上轻度肥胖OSA患者，并改善心脏代谢[30]。多种疗法的治疗机制及疗效的比较仍存在一定的争议，虽然这些干预措施很难使睡眠期间的呼吸达到正常。然而，OSA各项功能指标的改变有利于降低OSA的严重程度，进而减轻对机体的影响。

综上所述，OSA作为一种全球的普遍存在的发病率较高的睡眠呼吸障碍性疾病，在大部分患者未得到及时诊治的情况下，会给全球医疗卫生事业带来沉重的负担。因此应提高公众对OSA疾病的关注，做到早期预防、早期诊断和早期治疗。医疗工作者在加强对OSA发病机制、诊断和治疗进行研究的同时，应该结合远程医疗及5G时代的发展，使OSA的诊治更加准确、快速、便捷、舒适。