子宫腺肌病治疗方案的进展

徐凯媛，卢春茹，杨 月，姜 薇

(1.牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157011；2.绥化市第一医院，黑龙江 绥化 153000)

子宫腺肌症，其发病机制尚未研究透彻，该病是生育期妇女的常见病与疑难病[1]，主要的临床表现为[2-3]：痛经呈进行性加重、月经量增多、经期延长、子宫增大甚至导致不孕症。临床实验中，不断优化个体化治疗方案成为子宫腺肌症治疗的重点。故本文对目前临床常见的治疗方案作一综述并探讨目前适合生育期女性的优化治疗意见。

1 手术治疗

1.1 全子宫切除术全子宫切除术，适合年龄偏大无生育需求和(或)经量增多导致贫血甚至贫血难以纠正者，一般行双侧卵巢及全子宫切除术，是否保留卵巢主要取决于卵巢是否有病变以及卵巢功能是否正常，其次取决于患者年龄，以往子宫腺肌病患者较多选择开腹全子宫切除术，但由于手术创伤较大，现在只有在子宫腺肌瘤较大，腹腔镜下操作受限时应用[4-5]。近年来，腹腔镜下子宫腺肌瘤病灶切除术应用较为广泛。

1.2 腺肌病病灶切除术对于较年轻或有生育要求的患者，子宫腺肌瘤局灶切除的保守手术成为治疗该病的首选手术方式。但病灶局部切除术有以下几项缺点：异位内膜组织对缺血、缺氧等的耐受能力较差[6]；由于腺肌瘤与子宫正常组织界线不明，局灶切除会导致两种情况：(1)切除面积较大，术后容易造成创面粘连，造成盆腔不适感；(2)切除面积不够，病灶残留过多，导致复发。但综合来看，病灶切除术后，患者的痛经情况、月经量、CA125指标以及子宫大小均有改善[7-8]，并且保留了子宫。

1.3 子宫动脉介入栓塞治疗子宫动脉栓塞术：在透视监护下的介入治疗方法，选择性阻塞患者子宫主动脉或其分支动脉使得病灶区失去血供，首先使得异位内膜在缺氧条件下合成雌激素障碍、降低前列腺素释放，缓解痛经症状，再进一步使其坏死，达到减少病灶部位，缩小宫腔体积，减少月经量。有研究表明[9]，术后3个月、术后半年，患者的子宫体积明显缩小，子宫动脉最大血流速明显减少，子宫动脉RI提高。与子宫全切除相比，介入治疗不仅具有创伤小和保留子宫等优点，还能保护患者卵巢功能，降低血清基质金属蛋白酶(Mitochondrial Membrane Potential，MMP)含量，从而降低肿瘤转移侵袭性，防止患者术后复发，对于较年轻或有生育要求的患者该手术方案可供选择。但也存在术中子宫动脉卵巢支被误栓的可能，继而出现部分卵巢供血不足的症状。

1.4 高强度聚焦超声消融治疗高强度聚焦超声消融(HIFU)治疗法是，先通过超声探测血流分布情况确定病灶大小和照射范围，再通过单元换能器或者多元换能器将超声有序排列聚集到体内形成一个能量高度集中的聚集超声源，产生的聚集声波经传声媒质将能量高度集中于病变组织，但不影响周围其他组织，使得病变组织产生凝固性坏死产生这一效果的主要机制包括：热效应、空化效应以及机械效应。其中起主导作用的是热效应，其次是空化效应，它能够产生局部高温、高压，使细胞内的酶和蛋白质变性。HIFU的优势在于：无需开刀，无失血，只需简单镇痛，并发症少，还可以有效降低复发率，患者可以在较短的时间内恢复正常的生活和工作，保留了患者子宫的同时还降低了局部雌激素水平，使未被消融病灶的生长受限。于不愿手术、有生育要求、希望保留子宫的患者该方案为其提供了新的选择，但对于病灶侵及厚度不足30 mm的患者，容易伤及子宫毗邻脏器，且由于射频消融的能量无法做到十分均匀，故弥漫型子宫腺肌病的患者无法实施该项治疗故[10]方法还需要在临床中不断的观察和探索。

2 药物治疗

2.1 左炔孕酮宫内节育器曼月乐内含左炔诺酮52 mg，每24 h释放20 μg，仅有10%释放入血，通过宫内释放系统给药，激素直接作用于靶器官，使血浆中浓度低于宫腔局部浓度，减少并发症。作用机制有很多，以下逐一列举：(1)通过调节子宫内膜孕激素和雌激素受体的表达，抑制内膜血管增生达到较强的拮抗内膜增生作用；(2)直接作用于病灶中的间质和腺体细胞，改善子宫内膜微环境最终达到腺体萎缩，并维持内膜组织的持续萎缩状态；(3)促进子宫内膜修复来减少月经量、调节月经周期；(4)通过降低子宫内膜的前列腺素反应来缓解痛经症状；(5)通过减少子宫腺肌病病灶部位bcl-2和ki-67的表达来促进细胞凋亡[11]。国内外对于曼月乐治疗子宫腺肌病相关痛经及经量过多的正向疗效已达成共识，对于暂且不需要妊娠的子宫腺肌病患者可以考虑作为首选的治疗方案，但在使用初期常出现扰乱正常月经周期或经期，乳房胀痛、情绪改变、痤疮等不良反应，还有大量患者出现阴道排液、环脱落等现象。故长期单独使用左炔孕酮宫内节育器治疗子宫腺肌病有待进一步优化。

2.2 促性腺激素释放激素促性腺释放激素通过调节HPO轴以使机体达到低雌激素状态而缩小萎缩病灶，通过直接与病灶促性腺激素释放激素受体结合，减少炎症反应和血管生成来抑制细胞的增殖。多项研究表明[12]，腺肌症患者在进行鲜胚或冻胚移植前行根据病情可以实施3至6个周期的GnRH-α治疗，能够明显提高其种植率、妊娠率、临床妊娠率和继续妊娠率。故对于腺肌症造成不孕而有生育要求的患者，可以考虑选择GnRH-α治疗方式[13]。但患者用药期间会出现围绝经期症状，有关研究推荐有针对性地术前给药、反减疗法和长间隔给药方案[14]。故GnRH-α的给药方案有待进一步优化。

2.3 地诺孕素地诺孕素(dienogest)是近几年新上市的一种选择性黄体激素类药物，可通过特异性结合乙烯去甲睾酮和孕酮衍生物，发挥稳定子宫内膜组织的作用，仅与孕激素受体结合，抗促性激素作用很弱，仅轻微降低雌激素水平，患者耐受性好，有临床研究表明[15]：相较于GnRH-α，地诺孕素使用52周可以有效缓解慢性盆腔痛，由于其潮热发生率低，故67%的患者可服用至绝经，对于暂时无生育计划或希望保留子宫的患者，地诺孕素是较为有效且方便的治疗手段，但在缩小子宫减少经量方面逊色于GnRH-α，因此对于子宫腺肌病伴经量过多的患者不建议使用该治疗方法[16]。由于国内相关研究较少，该药的临床疗效的研究空间较广。

2.4 GnRH-α联合LNG-IUS治疗子宫腺肌症GnRH-α价格较为昂贵，用药时限不能超过6个月，且有国外文献证实，单独使用GnRH-α进行3个疗程，在治疗完成后的第5个月子宫体积与治疗前相近，单独使用左炔诺孕酮宫内释放系统(LNG-IUS)，在随访中，患者出现阴道不规则出血、环的脱落等现象，其一旦脱落将增加痛经程度及阴道流血量。而GnRH-α联合曼月乐治疗，不仅阴道不规则出血率显著低[17]还有效缩小子宫体积，显著改善月经情况，降低痛经评分且作用持久，降低并发症发生率，对复发相关指标的影响更为积极，疗效肯定。最重要的是，GnRH-α联合LNG-IUS不仅对年轻患者的卵巢功能无影响，还减少了GnRH-α和LNG-IUS各自的不良反应，为暂时无生育要求的育龄期女性的可选治疗方案。

3 手术联合药物治疗

子宫腺肌症的保守治疗，大多达不到理想的治疗效果。虽然病灶剔除术在需要保存生育功能的患者治疗中得到了广泛的应用，但病灶不能彻底清除，故术后在雌激素的持续作用下易复发。故手术联合药物治疗得到了广泛应用。

3.1 腹腔镜病灶切除术联合左炔诺孕酮部分患者的病灶区域会和附近正常组织产生粘连，致使病变组织与附近正常组织器官界限不清，故采用子宫病灶切除术只能尽量切除病灶，使患者子宫体积明显减小，宫腔深度下降，再给予进一步的药物治疗以消除残余病灶。临床推荐应用曼月乐来施行辅助治疗，促进内膜蜕膜化及萎缩，且使血管产生改变，减少患者月经量;同时对异位病灶内腺体、间质起到调节作用，抑制E2合成，为暂时无生育要求，要求保留子宫的年轻女性的可选治疗方案。

3.2 腹腔镜病灶切除术联合醋酸亮丙瑞林子宫腺肌症会导致患者盆腔局部微环境变化，继而对生殖的各个环节都有不同程度的负面影响，包括：精子质量，精子活动力、卵泡的正常发育和排卵和拾卵、受精、配子在输卵管内的运输、子宫内膜的容受性、黄体功能、胚胎的植入甚至是胚胎的质量[18]。通过手术治疗可以改善患者盆腔局部微环境，提高受孕率，经腹腔镜下子宫腺肌症病灶切除术后联合GnRH-α的治疗方式不仅能有效缓解患者痛经症状，减少经期月经量，延缓或降低复发率，在提高患者妊娠率方面疗效显著，有生育需求的患者可以考虑选择保守手术联合GnRH-α治疗方式。

4 小结

综上所述，病灶局部切除术联合药物治疗是目前比较适合有保留子宫、保留生育能力意愿的患者，其中术后联合GnRH-α治疗的方案更佳，术后GnRH-α治疗不仅能够明显提高子宫内膜的种植率、妊娠率、临床妊娠率和继续妊娠率，在查阅大量文献后发现[19]，已有国外学者，应用术前给GnRH-α类药物的治疗方案，得出的结论为：病灶缩小更易于病灶切除，术中出血更少、穿透宫腔比例更低、手术时长更短，术后恢复更快，手术前后外周血白细胞含量差值较低，其中最为显著的结论是[20]：穿透宫腔的比率更低，这样就降低了术后出现宫腔粘黏、再妊娠后胎盘异常或子宫破裂的概率，故对于术后有生育要求的患者可以在术前以及术后进行GnRH-α的治疗以减少术中、术后并发症发生，提高子宫内膜容受性，为有生育要求的育龄期女性提供更优化的治疗方案。但具体实施方案还有待进一步探究。但尝试多种治疗方式联合具有可行性，值得推广和借鉴