欧盟体外诊断医疗器械分类监管体系变化与思考

【作 者】周良彬，崔乐，程娟，黄颖

1 广东省医疗器械质量监督检验所，广州市，510663

2 中国食品药品检定研究院，北京市，100050

0 引言

20世纪90年代以来，欧盟的医疗器械主要通过有源植入医疗器械指令 90/385/EEC、医疗器械指令 93/42/EEC和体外诊断医疗器械指令98/79/EC[1]（in vitrodiagnostic medical devices directive，IVDD）的施行来实现监管。随着行业发展和科技新成果的引入，原有的三个指令监管体系暴露出愈来愈多的问题，其中各成员国对指令的解读分歧和实施差异，硅胶乳房植入物等器械事故的出现，暴露了原有法律体系的缺点，监管的乏力，极大地破坏了患者、消费者和医疗卫生专业人士对欧盟医疗器械安全性的信任。为适用行业和科技发展速度，避免同类质量问题的重复发生，增强在EU供应的医疗器械的安全性，增强各方面对欧盟医疗器械监管体系的信心，保持其在医疗器械领域的领先地位，2012年欧盟启动了医疗器械监管法规体系的全面修订更新。2017年，历时五年的修订工作结束，新版医疗器械条例(EU)2017/745（medical devices regulation，MDR）与体外诊断医疗器械条例(EU)207/746[2]（in vitrodiagnostic medical devices regulation，IVDR）发布，前者代替指令90/385/EEC和 93/42/EEC，后者代替98/79/EC。

两个新条例致力于创建一个国际公认的健全透明及可持续的监管框架，提升临床安全性，为厂商创造更为公平的市场准入机会。欧盟通过MDR的修订发布，提高了对临床调查的要求，对风险进行管理以确保患者安全，加强了对医疗器械和体外诊断医疗器械整个生命周期的督查和管理，提高了透明度和可追溯性，明确分类和定义从而减少解读歧义。此外，与指令相比，条例在各成员国可直接适用，不需要转化为成员国国家法律，因而MDR和IVDR将降低整个欧盟市场可能出现释法分歧的风险。最终，新法规系统将有助于欧盟立法与技术进步、医学变革和立法完善保持协调一致。

对体外诊断医疗器械而言，IVDR最大的变化涉及体外诊断医疗器械的风险分类和认证机构的职责，导致约有85%的体外诊断医疗器械需接受认证机构的监督，而IVDD指令中只有约20%。IVDR引入了一个和国际指南一致的风险分类新系统，取代了IVDD附录Ⅱ的清单A和清单B，强化了其IVD分类管理体系。IVDR参考引入了国际医疗器械法规协调组织（the global harmonization task force，GHTF）2011年在此工作组基础上成立了国际医疗器械监管者论坛

（international medical device regulators forum,IMDRF），于2008年发布的包含在《IVD医疗器械的分类原则》[3]中的IVD产品风险分类思路和体系，并以之为基础明确各风险分类对应的监管要求，完善了产品风险监管体系，以期实现风险管理与合规成本的最优平衡。

与MDR对原有产品分类监管系统进行补充完善的修订工作思路相比，IVDR中产品分类监管系统的调整是根本的、方向性的，更为全面而深入，这一调整所引起的产品监管要求变化的幅度更大，范围更广，制造商、使用方、监管者在合规方面需要调整和跟进的工作也更多。因而，为了让行业各方面更好地适应法规变化，欧盟理事会将MDR的过渡期设置为4年的同时，给予了IVDR更长的过渡期，为5年。

产品风险等级的划分和确定，是各方面开展产品合规工作的基础和起始点。IVDR这一全新IVD产品分类系统的建立和实施，势必给欧盟地区医疗器械的生产、销售、使用、监管等相关活动带来根本性的影响和冲击，笔者旨在对欧盟IVDR这一监管体系及其思路做一系统分析，为给我国相关工作提供参考和借鉴。

1 IVDR分类监管体系

1.1 分类监管文件系统

IVDR分为正文和附录两大部分，其中正文一共10章113条，分别对法规基本概念、产品上市责任、产品追溯监管、公告机构、分类与符合性评估、临床与性能评估、上市后产品监管、监管组织协调合作、数据安全、法规实施等方面明确了要求；为了进一步明确正文条款相关要求，提高其可执行性，IVDR在正文基础上增加了15个附录，涉及产品基本安全性和性能、技术文档、上市后监管、信息提交、公告机构要求、分类规则、符合性评估等方面内容。

IVDR的分类监管要求主要集中在正文第5章“分类与符合性评估”第47条“器械分类”、第48条“符合性评估程序”，以及第7章“上市后监管、警戒和市场监管”第80条“上市后监督报告”、第81条“定期安全性报告”，分类规则则在附录Ⅷ中进行规定。IVDR[2]作为基础文件和依据，首先在正文中建立基本的分类监管要求：第47条“器械分类”对IVD分类系统的基本要素做了明确，包括基本原则、管理类别、分类程序；第48条“符合性评估程序”则针对不同管理类别明确了其符合性评估要求；第80条“上市后监督报告”、第81条“定期安全性报告”则对不同管理类别产品的上市后报告要求做了规定。IVDR附录Ⅷ则针对产品不同的预期用途，给出了对应的IVD器械分类规则，同时明确了这些规则的适用思路和逻辑。

为了帮助规则使用者尽快理解和掌握附录Ⅷ的分类规则，同时协调各方对规则的解读一致性，依据条例建立的咨询医疗器械协调组（medical device coordination group,MDCG）为保障规则的顺利实施于2020年11月制定发布了指南文件[4]，对规则相关的定义、使用原则进行了具体阐述，并对产品分类规则进行了逐条解析和举例说明。该文件虽然不是法律文件，但对于IVDR所建立分类规则的实施具有重要的指导意义，可切实提高规则的执行效率和解读一致性。

1.2 分类监管框架

IVDR的正文第47条明确，IVD器械根据预期用途及内在风险分为A、B、C和D类共四类，风险水平依次由低到高，产品的分类规则在条例的附录Ⅷ中具体说明。制造商在开展产品上市前合规活动之初，应首先根据附录中分类规则划分产品管理类别，并在提交的资料中进行明确。制造商与公告机构如因附录Ⅷ中规则的应用发生分歧，应将争议事项提交该制造商商业注册地所属成员国的主管当局裁定。

欧盟理事会可应成员国请求或自发，在咨询医疗器械协调组之后，以执行性法案的方式，决定：（a）应用附录Ⅷ确定某一器械、某一类器械或某一器械组的分类；（b）基于新的技术证据，或上市后警戒和市场监管活动获得的信息，出于公共健康的理由，以减损附录Ⅷ的方式，对某一器械、某一类器械或某一组器械进行重新分类。另一方面，为了确保附录Ⅷ规则实施的一致性，考虑到相关技术委员会的技术意见，理事会可以采用必要程度的执行法案，以解决解读分歧和实际实施的相关问题。

针对不同管理类别和产品特性，IVDR明确提出了与其风险水平对应的监管要求，基本要求，如表1所示。

表1 IVDR中管理类别与监管要求对应关系Tab.1 Correspondence between classes and regulatory requirements in IVDR

IVDR第48条第5款、第6款规定，在对D类IVD器械进行符合性评估时，除了公告机构，还需要一家特定欧盟参考实验室的参与，以验证厂商宣称的性能和审核器械是否符合适用的统一规范。此外，对于目前尚无统一规范的D类创新型器械，必须由一个独立的专家小组对厂商提交的性能表现评估报告发表意见（见第48条第6款）。

另一方面，针对特定类型的IVD器械，IVDR在分类管理基础上提出了额外的相关要求，其中：对于B类/C类/D类的自测器械和床旁检测器械，附录Ⅸ第5.1小节适用于其技术文档的评估；对于伴随诊断器械（通常为C类或D类），附录Ⅸ第5.2小节适用于其技术文档的评估，C类的伴随诊断器械同时适用附录Ⅸ第4.1～4.8小节，公告机构在评估过程中应按附录Ⅸ5.2小节和附录Ⅹ第3节（k）规定的程序咨询负责药品管理的主管当局。

此外，作为提高产品可追溯性的关键举措，IVDR中对各个管理类别产品的UDI实施要求提出了相关要求：配发UDI的工作必须在IVDR生效日（2022年5月26日）之前完成；标签上加贴UDI时限，则根据产品类别有所不同，分别为D类-2023年5月26日、B类/C类-2025年5月26日和A类-2027年5月26日，在上述日期之前，厂商可自行选择在器械上加贴UDI，但是不作强制要求；对于可重复使用的器械，条例要求在器械上直接标刻UDI，其时限为标签加贴UDI时限的两年后。

需要注意的是，各个管理类别的产品在符合性评估工作相关的公告机构、参考实验室、专家小组（见表1）完成指定或组建工作之前，将无法完成符合性评估工作进而投放市场。然而，完成这些配套工作需要较长时间，如认证机构的指定过程可能需要18个月甚至更长，且需要成员国和欧盟有关部门的评定员参与。有鉴于此，欧盟理事会为IVDR设置了为期5年的过渡期，并制定了过渡期相关规定，分步骤实现法规的新旧交替，以避免市场受到扰乱，确保从指令向条例的顺利过渡。在过渡期内，依照IVDD认证的产品和依照IVDR认证的产品可能在市场上共存，二者均享有同等的法律地位，公开招标采用的资格标准中不可出现任何歧视。

1.3 分类规则

IVDR附录Ⅷ分为实施规则和分类规则两部分，其中实施规则是对分类规则的分类依据、适用原则进行明确，分类规则部分则汇总了对相同或相似风险类型的产品进行归纳并明确其管理类别的具体分类规则。

1.3.1 实施规则

实施规则共计十条，主要分为以下三方面内容：

（1）分类依据：分类规则的实施由器械的预期用途决定。

（2）器械的配合使用：与器械配合使用的器械（含附件类），分类规则单独适用；驱动或影响器械使用的软件，与该器械为同一类别，独立软件类器械，独立分类；器械的校准品类别与该器械相同；定值质控品，与对应器械类别相同。

（3）分类规则的适用：综合考虑所有适用的规则；器械具有多个预期用途，使其依据规则具有多个管理类别时，按最高类别确定分类；不同规则适用同一器械，则适用得出最高管理类别的规则；每条分类规则均适用于一线试剂、确证试剂和补充试剂。

1.3.2 分类规则

IVDR附录Ⅷ以预期用途为依据，以风险分析为思路，对IVD领域产品进行风险特征的归纳总结，形成了7条IVD产品分类规则。

作者基于IVDR附录Ⅷ及MDCG指导文件，对分类规则的主要内容、分类思路及其起草思路和逻辑进行了总结分析，列于表2。如表所示，规则1至规则5，是以管理类别（风险水平）由高到低的顺序对IVD类产品进行了归纳总结，并对其中分类风险点进行了明确。规则6所表述的是“其他”产品，即不适用规则1～规则5的产品；规则7专用于非定值质控品，该类产品在前面的分类规则及实施规则中均未涵盖述及（定值质控品的分类在实施规则中已明确）。

表2 IVDR分类规则基本情况Tab.2 Overall situation of IVDR classification rules

作为从逻辑上对整个分类系统进行兜底的规则，规则6是否囊括所有“其他”产品？新出现的产品类型是否自动按规则6划分为B类？笔者认为视情况而定，如IVDR第47条所要求，制造商和公共机构的意见出现分歧，或者主管当局觉得有必要，均可以由主管当局咨询MDCG之后进行分类及重新分类。

2 分类监管体系修订思路

IVDR分类监管体系的分类规则源自于IMDRF的IVD分类规则基本框架和思路，细节方面根据其监管思路做了补充完善，形式和表述则按照IVDR法规整体起草思路做了修改。该体系的基本分类思路是基于产品的风险水平，主要考虑产品所提供的信息对于临床诊断的重要性，以及检测结果的错误给公共健康和/或个人健康带来的危害。

与原有的IVDD清单式分类管理体系相比，IVDR的分类监管系统，具有以下几方面特点：

（1）在欧盟这一医疗器械最大的销售市场和生产商聚集地率先接轨和实践国际监管思路（IMDRF的IVD分类思路尚未在中美日等国家引入），体现了其修订法规的一个重要目标——保持国际器械监管者先行者地位；

（2）从具体化的清单制走向原则化的规则制，这一变革中既有大量新产品类型的补充，又有产品风险分析思路和监管原则的归纳精炼，更加利于适应高速、高效率且复杂化的行业发展新趋势，有力地呼应了其法规修订的另一出发点——适用行业和科技发展速度；

（3）通过分类监管体系的整体调整，根本上实现了欧盟整体提高IVD产品监管要求的工作思路，B类/C类/D类产品的符合性评估均需要公告机构的认证，D类产品还需要欧盟参考实验室的验证，与IVDD中仅清单A和清单B所列产品需要公告机构认证相比，相当大比例产品的监管要求趋于严格，体现了欧盟加强监管，重塑、增强市场对欧盟器械监管体系信心的初衷；

（4）IVDR作为可在成员国直接适用的法规，欧盟在其中正文和附录中明确了分类监管体系的相关要求和规则，并且由MDCG编写并发布了详尽的规则解读指南，有利于提高规则的可行性，避免原有法规的其中一个弊端——各执行方的解读分歧；

（5）床旁诊断、伴随诊断、一线试剂、确证试剂、补充试剂等概念的系统引入及其针对性监管要求的明确，及时地纳入了行业发展新动态和，体现了监管新思路；

（6）欧盟参考实验室、MDCG等欧盟层面监管辅助机构的建立和运行，一定程度上体现了欧盟整体层面的管理水平提高和管理组织强化。

3 借鉴意义

目前，我国的IVD产品分类监管体系，采取的是规则与目录结合的形式。现行的IVD产品分类规则，来自2014年版《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）[5]，其中对IVD产品分类规则进行了明确表述，按风险程度高低，对第一类（2类情形）、第三类（8类情形）产品的产品类型进行了归纳，其他产品则划为第二类，此外，还对规则特殊情况进行了规定。2017年，食药总局发布《体外诊断试剂注册管理办法修正案》（国家食品药品监督管理总局令第30号）[6]，对分类程序相关条款的内容进行了调整。目录部分，则以《6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）》为基础，根据监管实践进行动态调整，2017年《总局关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告（2017年第226号）》、2020年《国家药监局关于调整，〈6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）〉部分内容的公告（2020年 第112号）》两次发文对子目录部分内容进行调整，补充细化了部分品种，同时对部分产品的管理类别进行了调整，如2020年112号文[7]中将29个Ⅲ类产品的管理类别调为了Ⅱ类。综上所述，我国IVD产品的分类监管体系一直以来都采取规则指导下的分类目录制，结合监管需求和经验进行适时的动态调整。

我国和欧盟的医疗器械监管法规体系和执行系统在整体上都存在一定差异，因此各自选取了适应其监管需要的IVD分类监管体系。虽然在具体操作层面存在差异，作者认为欧盟本次法规修订工作中的一些思路，仍然对我国IVD分类监管体系持续完善工作具有借鉴意义：

（1）注重与国际监管思路的接轨，以利于促进行业及产品的国际化发展；

（2）高度概括性的分类规则的归纳总结，有利于监管体系具有较强的灵活性和较大的操作空间，以及更为宽泛的容纳性，结合适时地补充更新，能更好地适应行业发展速度；

（3）规则作为概括性的原则文件，协调各个执行方以取得一致的解读，是保障规则实施效果的关键点；

（4）目录或清单，作为规则或原则的具体化文件，其优势在于内容具体，操作性强，易于执行，但表述的具体化也使其灵活性相对较差，滞后性较明显，易落后于新业态新趋势，因此该类系统需注重动态调整，以适应变化；

（5）基于行业对现有法规的适应情况与法规执行实际效果，及时从整体层面进行调整，对保持监管体系有效运行有重要意义，就像本次IVDR整体提高了IVD大批产品的监管要求。