中医药联合PD-1单抗治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤1例

顾刚寿，崔淑娟，李成彪

(1.武威市人民医院，甘肃 武威 733000；2.武威市凉州医院，甘肃 武威 733000)

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是正常B细胞在成熟过程的不同阶段而发生恶性增殖的一种B细胞淋巴瘤，在我国占非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin’ s lymphoma，NHL)病例的30%～40%，发病率约为16.5/10万人，男性略高于女性[1]。尽管R-CHOP方案能够改善DLBCL的预后，但约有1/3的患者复发或初始治疗无效成为难治性DLBCL[2]。目前各大指南推荐对复发或难治性DLBCL给予二线方案化疗，CR或PR且适合移植的患者应该接受HD-SCT，对化疗耐药而复发或难治的患者应评估后考虑采用临床试验或者姑息治疗[3]。本文介绍中药联合PD-1抑制剂成功逆转的1例经多线治疗失败的难治性DLBCL患者，报道如下。

1 病例介绍

患者马某，女，48岁，甘肃武威人，2019年1月因发热伴颈部淋巴结进行性肿大5个月就诊于甘肃省人民医院，行颈部淋巴结切除活检，经北京高子芬教授会诊诊断：DLBCL。免疫组化：CD3(小细胞+)，CD20(+)，CD30(散在+)，原位杂交结果EBV-EBER(+)。行PET-CT示：全身多发淋巴结肿大(双颈部、咽旁扁桃体、双锁骨区、双腋窝、双肺门及纵膈、腹膜后、盆腔、腹股沟)，脾脏肿大，以上均伴FDG代谢异常增高；双侧肱骨、骨盆及双侧股骨上段摄取FDG代谢增高，考虑恶性病变(淋巴瘤)。随后患者多次就诊于兰州军区总医院、北京大学肿瘤医院，诊断：非霍奇金淋巴瘤(Ⅳ期B EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤)。先后在上述医院应用一线R-CHOPE方案化疗，3个周期后疗效评价PD；二线R-DICE方案(1个周期后PD)、GEMOX方案(2个周期后PD)治疗。后在北京大学肿瘤医院行EPOCH方案挽救化疗1个周期(依托泊苷87 mg d1-4 96h连续输注，长春新碱0.7 mg d1-4 96h连续输注，多柔比星17.5 mg d1-4 96h连续输注，环磷酰胺 1 314 mg d5 静滴，泼尼松片100 mg d1-5 口服；每21天为1个周期)，病情仍进展，且出现Ⅳ度骨髓抑制、粒细胞缺乏伴发热，病情进行性恶化。颈部、腋窝、纵膈、腹膜后、腹股沟等多处淋巴结进行性增大，最大者长径50 mm。2019年7月5日患者就诊于武威市人民医院肿瘤内科，来诊时症见：发热，乏力纳差，活动后胸闷、气短，腰膝酸软，舌质淡，苔白腻，脉沉细。患者多线化疗均失败，诊断为难治性非霍奇金淋巴瘤[4]。患者既往有2型糖尿病病史5年，皮下注射胰岛素治疗。

2 治疗方案

经与患者充分沟通并签署知情同意书后应用中医药联合治疗，具体方案为：特瑞普利单抗注射液(苏州众合生物医药，国药准字S20180015，240 mg/瓶)240 mg/次，配置于100 mL生理盐水中静脉输注，每2周1次。根据该患者临床证候，中医辨证为脾肾亏虚、痰毒内结证，予二陈汤合消瘰丸加减，基础处方：半夏10 g、陈皮10 g、茯苓10 g、甘草6 g、玄参15 g、牡蛎15 g、浙贝母15 g、夏枯草15 g、山慈菇10 g、皂角刺6 g、白芥子6 g、黄芪30 g、山萸肉30 g、太子参30 g、白术10 g、五味子6 g、莪术15 g。患者在上述基础方剂上加减变化，坚持服用，每日1剂，水煎服，服药6天停1天。每次治疗前(每2周)检测血常规、生化、甲状腺功能、肿瘤标记物等。每8周行增强CT或彩超评估治疗效果。

3 结果

治疗2个月后，患者病情明显缓解，3个月后患者身体状态从PS评分3～4分恢复到0分，经PET-CT检查全身多发肿大淋巴结缩小超过60%，疗效评价为部分缓解(PR)。患者第6次应用特瑞普利单抗注射液治疗时复查甲状腺功能，提示TSH明显高于正常范围，T3、T4略低于正常范围，无特殊临床症状，诊断为继发性甲状腺功能减退，给予左甲状腺素钠片口服治疗后甲状腺功能恢复至正常。患者目前已联合用药1年余，多次复查病情稳定，计划用药至2年时停药观察，目前患者可从事轻体力工作及正常社交。

4 讨论

肿瘤免疫疗法旨在增强T细胞对肿瘤细胞抗原的反应，被认为是癌症治疗的有效方法。PD-1抑制剂最初被用于治疗实体瘤，然而有大量证据表明其在许多血液系统恶性肿瘤中是有效的，包括NHL[5-6]。在NHL中已经发现PD-1/PD-L1通路异常激活[7]。已有临床研究[8-9]观察了PD-1/PD-L1抑制剂治疗NHL的疗效及安全性，结果表明PD-1抑制剂在治疗原发性纵隔大B细胞淋巴瘤中取得突破性进展，而在其他NHL中，PD-1抑制剂的疗效不如预期，联合治疗可能使部分患者获益。国外一项临床研究[10]观察了Nivolumab单药治疗11例复发或难治性DLBCL的疗效，结果显示虽耐受性良好，但疗效不如预期，ORR和CR率分别为36%和18%。近期一项关于伊鲁替尼联合Nivolumab治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的研究结果表明，虽然药物耐受性良好，但与历史单药伊鲁替尼相比，Nivolumab的加入不能提高疗效[11]。特瑞普利单抗(Toripalimab Injection)是我国自主研发的抗PD-1受体的全人源单克隆抗体，靶点于PD-1，阻断其与PD-L1的结合，减轻免疫抑制，使机体重新发挥抗肿瘤免疫功能而治疗肿瘤。

中医学认为淋巴瘤的发生与脾肝肾密切相关，“痰”是其关键病理因素[12]。正虚是淋巴瘤发生之基础，痰毒则是其进一步发展的关键因素，故治“痰”是本病的重要治法。该病例给予的方剂是以二陈汤合消瘰丸加味，二陈汤和消瘰丸均为化痰散结法的代表方剂。《医方集解》曰：“治痰通用二陈”，二陈汤为治痰之代表方，其以半夏为君燥湿化痰，《本草从新》曰半夏为“治湿痰之主药”。因痰湿阻滞气机，故以辛温苦燥之陈皮为臣，燥湿化痰，理气行滞，半夏配陈皮，取“治痰先治气，气顺则痰消”之意。茯苓渗湿健脾，以杜生痰之源，半夏配茯苓，亦取丹溪“燥湿渗湿则不生痰”之意。再加夏枯草、山慈菇、皂角刺、白芥子等助力化痰散结。消瘰丸专治瘰疬痰毒，具有化痰散结、清热滋阴之功效。刘群英等[13]实验研究发现，消瘰丸可通过对淋巴瘤PD-1/PD-L1信号通路的影响，调节和改善肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，使T细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。

目前，暂无循证医学证据表明中医药联合PD-1抑制剂治疗DLBCL的优势，但该病例在多个二线方案化疗失败后，运用中医药联合特瑞普利单抗进行治疗，取得了较满意的治疗效果。遗憾之处在于没有在治疗前检测患者PD-1或PD-L1的表达情况，也无法从循证医学角度说明该患者取效的具体原因。但中医药联合PD-1抑制剂为难治性非霍奇金淋巴瘤提供了一种新的治疗选择，期待更多的研究数据优化中医药联合PD-1抑制剂治疗的适应证和生物标志物等，为中医药联合PD-1抑制剂在血液肿瘤中的应用提供更多依据。