夜间高血压的临床研究进展▲

李杰 赵英强

天津中医药大学第二附属医院心内科，天津市 300150

【提要】 夜间高血压属于非生理性24小时血压模式之一，是指夜间血压与白天血压(非杓型和反杓型)相比下降不足，甚至异常升高，目前对其诊断、发病机制和治疗仍存在争议。美国和欧洲指南对夜间高血压的定义并不一致，夜间高血压是心脑血管疾病的一个重要危险因素，动态血压监测显著提高了我们对其的认识，并揭示了其对靶器官的损害。许多因素如糖尿病、代谢症候群、肥胖、睡眠呼吸暂停综合征、肾脏疾病等均与夜间高血压有关，但其具体发病机制并不明确，目前对其也没有确切有效的治疗方案。本文就夜间高血压的定义、发病机制、流行病学等进行综述，旨为提高对其的认识提供参考。

伴随动态血压监测技术的发展，24小时动态血压监测可为高血压的诊断、分型、治疗评估和预后判断提供可靠的临床研究证据[1-5]。目前临床上依据夜间血压下降的百分比将血压分为杓型和非杓型两大类。夜间血压下降不足的患者(非杓型)的心脑血管事件发生率明显高于正常血压昼夜节律型(杓型)患者[6-7]。由于杓型和非杓型分类不能精确描述高血压患者夜间血压的急剧变化，因此临床上提出了依据夜间血压与白天血压比较的四分类法对患者的全天血压变化进行了描述：杓型血压，指夜间收缩压较白天收缩压降低10%～20%；非杓型血压，指夜间收缩压降低<10%；超杓型血压，指夜间收缩压降低>20%；反杓型血压，指夜间收缩压高于白天收缩压且夜间收缩压降低<0%。一些研究结果显示，非杓型和反杓型夜间高血压对心血管疾病患者预后的负面影响是一致的，非杓型高血压患者的中风、心肌梗死、心力衰竭、冠心病事件和心血管死亡风险增加，还会引起心脏重塑和不利心血管疾病患者预后等结果；目前学界就反杓型夜间高血压对心脏重塑和心血管疾病患者预后的影响还存在争议[4，8，9-13]。

夜间高血压通常与血压的非杓型和反杓型模式相关，但杓型模式血压患者白天收缩压也可能会明显增高，不排除存在夜间高血压，而在超杓型高血压患者中却很少出现夜间高血压。许多研究者认为，夜间高血压与非杓型高血压比较，前者对患者靶器官的损害更为严重，也更容易诱发心脑血管事件[14-15]；但也有一些研究结果显示，与非杓型和反杓型血压相关的夜间高血压与患者靶器官的损害和预后并无关联性[9-10，12]。

1 定 义

通过血压监测，包括家庭自测血压和动态血压监测，才能诊断夜间高血压。由于动态血压监测可以提供更多的夜间血压测量结果，所以普遍认为其比家庭血压监测能更为准确地反映出人体夜间血压的真实情况，但动态血压监测会影响部分高血压患者的夜间睡眠而影响到血压的真实数值。为此，Kario等[16]开发了一种新型的半自动家庭自测血压装置，该装置能在人体睡眠过程中按照预设时间自动完成血压测量，从而消除对睡眠的影响。

美国和欧洲指南对夜间高血压的定义存在差异，在2017年ACC/AHA指南中，夜间高血压被定义为：通过动态血压监测测得的平均睡眠收缩压≥110 mmHg和/或平均睡眠舒张压≥65 mmHg。但此定义是建立在高血压(临床血压≥130/80 mmHg)诊断明确的基础之上。与ESH/ESH指南所定义的夜间高血压(夜间收缩压≥120 mmHg和/或夜间舒张压≥70 mmHg)相比，ACC/AHA所定义的夜间高血压的范围更为狭窄；而孤立性夜间高血压则被定义为白天血压正常(<135/85 mmHg)，夜间血压下降不足[17-18]。

2 发病机制

心血管和肾脏系统生理功能遵循强烈的昼夜节律，而血压属于心血管系统指标，并且也和肾脏系统紧密相关，所以也表现出明显的昼夜节律。血压昼夜节律的调控在很大程度上依赖于中枢神经系统和外周器官的生物钟基因的表达，体现在昼夜激素的变化尤其是自主神经系统(交感神经和副交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统)的变化，人体激素水平的变化可导致白天血压升高和夜间血压降低[14]。研究结果提示，夜间高血压的发生可能与以下因素有关：交感神经系统亢奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、钠潴留、肾功能损害、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和其他睡眠障碍、肥胖、衰老、心理压力增加、糖尿病等[19]。夜间高血压可能是高血压患者的首发表现，很有可能已经存在很长一段时间但没有被发现，会引起患者发生心脑血管事件(如中风、冠状动脉疾病、心力衰竭)或其他靶器官损害(肾功能衰竭、认知功能障碍、外周动脉疾病)，孤立性夜间高血压所引起的患者靶器官损害尤为明显[20-21]。

3 流行病学

夜间高血压的患病率在不同人群之间存在差异，不同人口统计学方法、不同种族(高血压发病率不同)等因素都会明显影响人群的夜间高血压患病率，美国和欧洲指南在夜间高血压定义上的差异也会影响人群夜间高血压的患病率。Cuspidi等[22]的研究结果显示，在2021例受试者中，通过动态血压监测有607例(30%)被诊断为夜间高血压；Androulakis等[23]报道，在319例新诊断的高血压患者中近50%的患者被发现存在夜间高血压。Ogedegbe等[24]报道，采用诊室血压结合动态血压监测进行检查发现，在425名非裔美国人中(包括血压正常者和未经治疗的高血压患者)41.4%血压正常，3.8%患有孤立性日间高血压，19.1%患有孤立性夜间高血压，35.8%患有持续性昼夜高血压。Wang等[25]对中国1 322例慢性肾脏病(56%为慢性肾小球肾炎)患者进行检测发现，60%的患者存在夜间高血压。夜间高血压患者的特点是年龄较大、高血压病程较长、合并症多(糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏疾病等)，其血清肌酐、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、血钙、血尿酸和同型半胱氨酸水平均明显高于夜间血压正常的高血压患者。

亚洲人群的夜间高血压患病率高于欧洲人，这可能与亚洲人饮食中盐摄入量高于西方人群有关，而交感神经兴奋与食盐摄入量之间具有强相关性；亚洲较温暖的气候环境也可能与亚洲人群的夜间高血压患病率高相关[26-27]。孤立性夜间高血压患者的白天血压正常，夜间高血压是非生理性24小时血压模式之一，因此孤立性夜间高血压的患病率相对较低。Salazar等[28]报道，在血压值<140/90 mmHg的1 344名被检者中，孤立性白天高血压、孤立性夜间高血压和持续性昼夜高血压的患病率分别为8.6%、17.2%和30.2%。孤立性夜间高血压的患病率与种族关系密切，南非黑人和日本人的孤立性夜间高血压患病率(分别为10.2%和10.9%)均高于西方人和东欧人(分别为6.0%和7.9%)[29]。孤立性夜间高血压的发病与患者合并其他疾病密切相关，中国慢性肾脏病患者的孤立性夜间高血压患病率可以达到20.4%[30]。

4 病 理

研究表明，夜间高血压对患者的靶器官损害有负面影响。夜间高血压与患者的左右心室结构、心脏舒张功能和力学功能受损有关[31-32]；夜间血压升高是引起患者左心室肥厚的独立危险因素[33]；夜间高血压与患者左心室肥厚和颈总动脉内膜中层厚度增加有关[34]；孤立性夜间高血压与中国人的动脉硬化度增加有关[35]；孤立性夜间高血压患者的左心室质量指数明显增高[24]；孤立性夜间高血压患者左心室肥厚和蛋白尿的发生率是非高血压患者的3倍[34，36]。Hoshide等[37]报道，高血压患者若存在夜间高血压，即使其血压控制良好也易引起颈动脉内膜-中膜增厚。Salazar等[38]报道，白天正常血压和未经治疗的轻度高血压患者，若存在夜间高血压，则易引起胰岛素抵抗。Yan等[39]报道，反杓型夜间高血压是患者发生腔隙性脑梗死的独立危险因素。Kario等[40]报道，通过家庭血压监测测得的夜间收缩压与机体尿白蛋白/肌酐比、左室质量指数、臂踝脉搏波速度、颈动脉内膜中层厚度以及NT-proBNP和高敏感性心肌肌钙蛋白水平都有紧密关系。

5 治 疗

夜间高血压与机体交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统过度激活以及循环容量增加密切相关。目前，抗RAAS系统和减少循环容量是治疗夜间高血压患者的主要策略。限盐和使用利尿剂治疗可显著降低患者的夜间高血压水平，并使其血压模式从非杓型变为杓型[41-42]；晚间应用血管紧张素抑制剂治疗可显著降低夜间高血压患者的血压[43]。依据目前对夜间高血压发生机制的认识，理论上使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB) 联合利尿剂治疗比ACEI/ARB联合钙通道拮抗剂治疗，能取得更好的降压效果。但Kario等[44]研究发现，ARB联合钙离子拮抗剂治疗与ACEI、ARB联合利尿剂治疗盐敏感性较高的高血压患者的效果相似，但对于夜间高血压患者，联合应用钙离子拮抗剂治疗的降压效果优于联合利尿剂治疗，因此认为夜间高血压的发生与患者的钠盐摄入无关。

人体肾素活性在夜间增加，早晨最高，而长效肾素抑制剂(如阿利吉仑)不但可以降低人体早晨的肾素活性，而且可持续降低夜间的肾素活性，因此可降低夜间高血压水平。Giles等[45]报道，阿利吉仑和缬沙坦联合治疗比单独使用缬沙坦治疗能更显著地降低非杓型夜间高血压患者的夜间高血压水平，联合治疗可以将32%非杓型转变为杓型，单独使用缬沙坦治疗仅可以将22%非杓型转变为杓型，但试验人数有限，结果的可靠性尚有待验证。Kario等[46]报道，使用钙离子拮抗剂(西尼地平)治疗反杓型和非杓型夜间高血压患者，可显著降低患者的夜间收缩压，但治疗杓型和超杓型夜间高血压患者却没有降压效果，但可以将夜间高血压患者的夜间非生理性血压昼夜模式恢复为正常生理性血压昼夜模式。

夜间低氧血症、冠状动脉血流灌注不足、晨起交感神经激活都有可能引起非杓型高血压的昼夜节律紊乱，都与高血压患者特别是老年患者发生心脑血管事件有关[47]。Hermida等[48]报道，夜间服用降压药物可以更好地控制高血压患者的血压水平，与晨起服用降压药物治疗的患者相比较，夜间血压下降幅度较高，非杓型夜间高血压的发生率显著降低(34%vs.62%)，血压良好控制率明显升高(62%vs.53%)，心脑血管事件的发生风险会显著降低。Maiolino等[49]通过比较19 084例高血压患者在48小时血压监测下早晚服用降压药物治疗的结果后认为，晚上服药虽然可显著降低患者的血压水平和心脑血管事件发生率，但应先进行动态血压监测，以避免因血压过度下降导致夜间脑血管缺血。

阻塞性睡眠呼吸暂停可能是孤立性夜间高血压发展的机制之一，是引起非杓型高血压的主要因素之一[50]。Kario等[51]报道，合并阻塞性睡眠呼吸暂停的顽固性高血压患者经过肾脏神经消融手术后夜间收缩压明显降低，因此认为可作为治疗夜间高血压，或将高血压患者从非杓型和反杓型血压模式转变为杓型血压模式的研究方向。

6 预 后

孤立性夜间高血压会明显增加患者的心血管疾病发病率和死亡率，与夜间血压正常的受试者相比，孤立性夜间高血压患者发生心脑血管事件和死亡的风险显著增高[20]。一项针对中国慢性肾脏疾病患者的研究结果[52]显示，即使对临床血压、24小时血压或白天血压进行了调整，伴有孤立性夜间高血压的慢性肾脏疾病患者的肾脏事件和心脑血管事件发生率也都较高。Presta等[53]报道，隐蔽性高血压和反杓型高血压患者由于普遍存在夜间高血压，因此这类患者在调整年龄、性别、体质量指数、血脂异常和糖尿病等因素后的中风风险也较高。

7 展 望

越来越多的证据表明，夜间高血压与患者的心血管疾病发病率和死亡率增加相关。夜间高血压患者相关病理生理学改变的不明确决定了其治疗比较困难。目前，时间疗法似乎是治疗夜间高血压最好的方法，可适当降低夜间血压水平，使患者的血压从非生理性血压模式(非杓型)转换为生理性血压模式(杓型)，但其临床益处还有待进一步研究。