地中海贫血治疗的研究进展

周威威，王小超

(1.右江民族医学院 研究生学院，广西 百色 533000；2.右江民族医学院附属医院 血液风湿科，广西 百色 533000)

0 引言

地中海贫血因最早在地中海区域发现的慢性溶血性贫血，故叫做地中海贫血，现研究发现地中海贫血不仅仅好发于地中海区域，世界各国都有对其报道，最早报道来源于意大利、希腊和一些地中海附近的一些国家[1]。后来发现不仅仅好发于地中海区域，一些靠近海洋的其他国家也有许多报道，故又名“海洋性贫血”。在我国南方各省份为地中海贫血高发区。地中海贫血的发病机制主要为组成血红蛋白的四条肽链分布不平衡导致，珠蛋白肽链分布不平衡易导致红细胞变性能力减低，易被破坏导致慢性溶血性贫血，根据地中海贫血的基因型及临床表现，先大致可分为三种类型[2]，轻度、中度、重度，轻度和正常人表现一样一般无任何临床表现，抽血可能提示轻度贫血，不需要治疗，中度一般情况下也不需要治疗，但当患者合并感染、怀孕、肿瘤等相关并发症时易导致患者溶血加剧，加重贫血，此时可能需要大量输血，但长期的反复感染等疾病的复发导致体内过量的铁沉积，过量的铁沉积在患者内脏器官易导致铁过载性心肌病[3](iron overload cardiomyopathy，IOC)、内分泌紊乱、肝纤维化等相关并发症，重度患者一般贫血较重，溶血反应也较严重，铁过载的情况比前两者明显，也较前两者来说较重，本型患者如不积极治疗，寿命一般很短，因此如何规范的对地中海贫血患者的治疗，对于地中海贫血患者生活治疗及寿命有着及其重要的意义，目前国内外最为推崇的治疗包括输血治疗、去铁治疗、促胎儿血红蛋白生成治疗、造血干细胞移植、基因治疗，本文就近年来针对地中海贫血的治疗，做一系统综述。

1 输血治疗

由于中、重度地中海贫血发生慢性溶血性贫血较重，尤其是重度则贫血更重，常常依赖输血治疗，根据中华医学会儿科学分会血液学组指南中提示[4]，重度β地中海贫血，一般推荐的输血治疗治疗原则为血红蛋白低于90g/L需要给与其输血治疗。中度一般指的是中间型β地中海贫血和中间型α型地中海贫血一般情况下也不需要治疗，但当患者[5]合并感染时易导致患者溶血加剧，加重贫血，或贫血影响生长发育时，此时可能需要给与输血治疗。有报道称[6]反复的输血治疗，会导致体内产生多种不规则抗体，造成溶血反应，同时也导致配血困难。在Bhuyan Golam Sarower[7]关于148例依赖输血的地中海贫血患者的研究中发现，HCV，HBV和HIV感染者分别为13.51%，3.37%和0，同时也发现输血频率越高，患相关传染病几率越大。另外在Hussein Kadhem Al-Hakeim[8]在报道中认为反复的输血会导致患者铁过载加重可能会引起患者抑郁症风险增加。

2 药物治疗

2.1 祛铁药物(Reaction of iron removing drugs)

铁螯合剂作为目前地中海贫血最为常用的祛铁药物，主要通过与细胞内的铁鳌合排出体外，临床上最为常用的及疗效最好的为祛铁胺(DFO)、祛铁铜(DFP)、地拉罗司(DFX)，根据使用方式的不同又分为两类，一类为皮下注射药物，以祛铁胺为代表，其主要不良反应为注射部位肿胀、疼痛、皮疹，有时也会引起关节痛、肌肉痛等，由于其依赖于皮下注射，患者依从性不高，第二类为口服药物，以祛铁铜和地拉罗司为主要代表，相对于第一类药物以口服给药为主，避免注射药物的痛苦，患者相对依从性较高。

2.1.1 祛铁胺(DFO)

DFO是最早应用于临床的祛铁药物，本品属羟肟酸络合剂，主要通过与体内的铁形成无毒的络合物，使体内过量的铁排出体外，在一项M Yousuf Yassouf[9]关于祛铁胺长期服用与甲状腺功能障碍的研究中表明，不遵从DFO方案比遵从DFO方案增加了6.38倍的甲状腺功能障碍风险，因此长期服用祛铁胺对患者甲状腺功能起到一个很好的保护作用。尽管目前来说祛铁药物是否可以用于孕期妇女对胎儿致畸形有所争议，但是在一项Maria Grazia Piccioni[10]关于祛铁胺用于输血依赖于β地中海贫血孕期妇女回顾性研究中发现，祛铁胺可能适用于孕期妇女，并未引起胎儿畸形，尽管祛铁胺对地贫患者祛铁治疗效果不错，但因为其口服疗效较差，因此只能用于静脉注射，但长期的静脉注射会引起注射皮疹、肿胀等相关风险，而且静脉注射需要专业人士注射，需长期往返于医院，导致患者依从性较差。

2.1.2 祛铁铜(DFP)

去铁酮片其活性成分为去铁酮[3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮]，是一个与铁以3∶1摩尔比键合的二齿配位体，通过与铁离子鳌合去除体内多余的铁，祛铁铜因为其口服给药，相比于祛铁胺来说更易让患者接受，但临床研究表面[11]祛铁铜起效较较缓慢，其主要的不良反应为，胃肠道症状、关节不适、易引起一过性肝功能异常、其引起最严重的不良反应是粒细胞减少其次为嗜中性粒细胞减少，因此使用期间应定期检查血常规，尤其地贫合并脾脏肿大使用时更应慎重。

2.1.3 地拉罗司(DFX)

作为一种新型的活性口服铁螯合剂，地拉罗司[12]在去除心脏铁过载时效果和祛铁铜等效，但在心肌铁过载时去除效果更佳，其不良反应主要为肾毒性、生殖毒性、遗传毒性及致癌性，使用时应注意定期检测肾功能。

2.2 促胎儿血红蛋白(Fetal hemoglobin，HbF，α2γ2)生成治疗

促胎儿血红蛋白治疗一般针对的是β地中海贫血，有研究表明过多的胎儿血红蛋白可改善β地中海贫血，简单来说就是通过某种药物，促进血红蛋白γ2表达，使其改善患者贫血，目前有文献报道的可用于促胎儿血红蛋白合成的药物有羟基脲、益髓生血颗粒、DNA甲基转移酶抑制剂、促红细胞生成素及沙利度胺.

2.2.1 羟基脲

羟基脲作为一种抗代谢药，是最早的用于治疗血红蛋白病的药物，它主要通过对rNDP酶的可逆抑制和胎儿血红蛋白诱导的作用，对β-血红蛋白病患者的血红蛋白含量、红细胞指数、无效的红细胞生成和血液流变学产生许多有利的作用[13-14]。同时对部分地贫患者合并有脾大的也有效，尽管羟基脲可以很好的用于β地中海贫血，但在长期的使用过程中易导致患者骨髓抑制，一般使用期间应定期检查患者血常规，如有异常应及时处理。

2.2.2 益髓生血颗粒

益髓生血颗粒是中药中较为常用的用于地贫患者的药物，它对地贫的治疗有研究报道[15]主要通过促进lnc RNA、GATA1、γ-珠蛋白、AHSP等基因表达，从而促进胎儿血红蛋白的合成，使HbF合成增加,同时在与羟基脲治疗的患者联用[16]可以减轻羟基脲的骨髓抑制，同时也可以增强促进胎儿血红蛋白的合成的疗效。

2.2.3 DNA甲基转移酶抑制剂

地西他滨是甲基转移酶抑制剂代表药物，主要通过抑制DNA甲基转移酶从而解除γ-珠蛋白合成基因的抑制作用从而促进γ-珠蛋白表达增加而理论上可用于促进胎儿血红蛋白治疗，在Siddhesh Arun Kalantri[17]关于地西他滨治疗30例HbE/β-地中海贫血患者反应的研究中证实使用地西他滨确实有增加胎儿血红蛋白的作用且对于非输血依赖性效果更佳，其主要不良反应为呼吸道感染、胃糜烂、胸闷等。

2.2.4 促红细胞生成素(EPO)

EPO可以促进骨髓红系祖细胞增值、分化和成熟，有学者认为[18]在骨髓红细胞增值分化过程中，由于促红素在体内给药后浓度会急剧下降，缩短了HBA的周期导致HBF相对增加，同时也有学者[19]认为EPO可以影响NO导致γ-珠蛋白生成增多，但有关于EPO如何引起γ-珠蛋白生成增多的具体机制仍不太清楚，有待于进一步研究。

2.2.5 沙利度胺

沙利度胺曾因用于免疫治疗、抗肿瘤化疗而为大家所熟知，但近年来研究[20]发现，沙利度胺可以作为胎儿血红蛋白诱导剂用于β地中海贫血治疗，与诱导HbF有关的基因为HBG2、BCL11Aand HBS1L-MYB中的SNPs，同时SNPs可以作为沙利度胺治疗β地中海贫血预后的指标。在郝丹[21]关于沙利度胺治疗重型β-地中海贫血2例报道中，两例患者都在服用沙利度胺后体内HbF都实现了不同程度的升高，同时血红蛋白维持在安全水平并摆脱了长期输血。在任全[22]关的报道中也提示沙利度胺对于HbF的升高有着重要意义，同时认为该药物可以改善患者无效造血，研究中所报道的14例患者在用沙利度胺治疗3个月后其Hb较前升高(2.5±1.8)g/dL，同时其HbF较前升高(2.6±1.6)g/dL，可见沙利度胺对β地中海贫血患者的治疗有一定意义。

3 造血干细胞移植

造血干细胞移植[23]是目前唯一能治愈地中海贫血的治疗，目前的的移植方式有骨髓移植、外周血造血干细胞移植、脐血移植、单倍体移植、混合移植，这些移植方式以脐血移植发生移植物抗宿主反应(graft-versus-host disease，GVHD)发生率最低，但以此方式移植应保证有核细胞及CD34+在安全范围，无论何种移植均有移植物抗宿主反应风险，因此移植前后都应该进行处理，同时造血干细胞移植后患者易发生感染，感染会导致移植成功率减低，因此在移植后如发生感染应及时就诊，同时移植也发发生肝功能损害、出血性膀胱炎、内分泌功能紊乱、铁过载等相关风险，应及时干预及处理。

4 外科治疗

地中海贫血的外科治疗一般是指脾脏手术，包括脾脏全切、脾脏部分切除和脾动脉栓塞治疗。脾脏切除适应证[24]为：(1)合并有脾脏功能亢进，易导致患者白细胞及血小板减少，影响患者健康；(2)频繁的输血无发升高血红蛋白到安全水平；(3)脾脏太大压迫周围器官影响生活；(4)年龄大于5岁。在TAHER A[24]文章中指出腹腔镜下优于开腹手术切除脾脏，建议如有脾脏切除最好行腹腔镜下切除，同时指出脾脏切除会有门静脉血栓、败血症、铁过载的风险，建议患者如行此手术，应在术后提前打相关疫苗及预防性使用抗生素治疗2年，同时注意检测门静脉血栓、铁过载等相关风险的发生。在一项15例重度地贫脾切除的研究中发现脾脏切除确实有升高血红蛋白减少输血的益处[25]。在Zakaria Moh'd Al Hawsawi[26]关于56例重度地贫中18例接受脾脏切除回顾性研究中同样支持脾脏切除有升高血红蛋白水平及减少输血频次的益处。在João Guardado Correia[27]文章中认为部分切除患者的研究中认为部分脾脏切除疗效优于脾脏全切，但有关于部分脾脏切除的疗效报道较少，有关部分脾脏切除是否优于全脾脏切除仍有争议。也有学者[24]提出脾动脉栓塞疗法，但这种疗法有发热，不可避免脾脏切除风险，并没有被广泛接受。

5 基因治疗

地中海贫血系遗传性疾病，系正常基因缺失或者突变引起的疾病，理论上我们可以给与基因治疗，即先测出患者系缺失某种基因，我们在体外利用DNA重组技术得到缺失的基因，再把目的基因与相关病毒载体结合导入患者体内，到达缺失部位，从而实现缺失基因的重建，但载体的选择及安全性都是一项重大问题，在邓玲的文章中指出慢病毒(lentivirus，LV)载体在用于β地中海贫血治疗相对较为安全，在最近的一项文章中[28]曾报道在用慢基因载体作为载体的22例输血依赖性β地中海贫血治疗中，12个非β0/β0基因型的患者中血红蛋白升高到8.2-13.7g/dL并摆脱了输血，其余β0/β0基因型的患者也实现不同程度的输血频度的减少，并且在治疗后的检测中并未发现慢病毒载体相关安全事件。对于β地中海贫血治疗中人们又发现了通过基因编辑技术切除人类BCL11A基因的200 bp片段，可以解除对γ-珠蛋白的激活的抑制，实现对β地中海贫血治疗[29]。在Yuxuan Wu[30]的研究中同样证明了基因编辑治疗β地中海贫血的意义，但他们的研究只是停留于理论实验阶段并未大规模用于地贫治疗，是否可以大规模应用治疗仍有待于进一步研究。

6 小结

到目前为止，针对地中海贫血治疗已经有了很多治疗手段，但仍然未发现治疗地中海贫血的特效药物，虽然造血干细胞移植治疗地中海贫血效果显著，但高昂的治疗费用以及治疗的相关副反应，并未被大多数患者接受，基因治疗虽然是新型治疗手段，但技术尚未成熟，因此针对地中海的治疗还仍有待于进一步探讨和研究。