HER-2阳性乳腺癌靶向药物治疗进展

黄锐，张允清

(蚌埠医学院附属阜阳市人民医院，安徽 阜阳 236000)

0 引言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，严重威胁女性健康，乳腺癌患者中人类表皮生长因子-2(HER-2)阳性患者约占20%[1]，HER-2阳性的乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后差,治疗除手术、化疗、内分泌治疗外,还有抗HER-2靶向治疗。目前主要药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等，此外，国产原研靶向药吡咯替尼的诞生给HER-2阳性乳腺癌患者在治疗上带来了更多的新选择。抗HER-2靶向药物的问世，不但在临床应用中取得了非常好的疗效，而且较细胞毒化疗药物不良反应轻，是乳腺癌靶向治疗的重要突破，给HER-2阳性乳腺癌患者带来了明显的生存获益。本文就HER-2 阳性乳腺癌分子靶向药物治疗研究进展做一综述。

1 HER-2检测方法及判读标准

对于所有新诊断的乳腺癌都需要进行HER-2检测，而对于复发转移的患者，通常建议复发或转移灶再次活检并行检测，对于HER-2阳性患者应接受靶向治疗。HER-2检测手段：包括免疫组化或原位杂交,原位杂交一般选用FISH检测。根据乳腺癌HER-2检测指南(2019版)[2]，IHC判读标准：HER-2阳性是指免疫组化染色(3+)，对于免疫组化(0或1+)的患者视为HER-2 阴性，而免疫组化(2+)的患者需要FISH 检测来确定 HER-2 的扩增状态；FISH判读标准：HER-2/CEP17比值≥2.0但HER-2平均拷贝数<4.0病例判读HER-2阴性，无须免疫组化结果；HER-2/CEP17比值<2.0但HER-2平均拷贝数≥6.0病例判读HER2阳性，无须免疫组化结果；仅HER-2/CEP17比值<2.0但HER2平均拷贝数≥4.0且<6.0病例须根据免疫组化结果，免疫组化非(3+)判读HER-2阴性，免疫组化(3+)判读HER-2阳性。

2 抗HER-2靶向药物

2.1 单克隆抗体药物

2.1.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是第一个被FDA批准用于实体瘤的单抗，目前主要用于HER-2高表达晚期乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗，曲妥珠单抗抗肿瘤机制主要是: 与HER-2受体胞外域结合，触发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用；抑制配体非依赖的HER-2受体二聚化；抑制HER-2受体裂解形成缺失胞外域的组成性活化形式；诱导细胞周期阻滞；抑制血管生成。在新辅助治疗中,有随机试验显示曲妥珠单抗联合新辅助化疗较单纯化疗组表现出更高的pCR(38%∶19%)；5年无事件生存率为(58%∶43%)[3-4]。一项对皮下注射曲妥珠单抗随访6年的研究，结果显示皮下注射曲妥珠单抗与静脉使用曲妥珠单抗具有相似的长期有效性和安全性，大大缩短了给药时间，皮下注射曲妥珠单抗可作为HER-2阳性早期乳腺癌另一种给药途径[5]。HERA试验显示使用曲妥珠单抗辅助治疗可显著延长DFS和OS，目前推荐最佳的用药时间为1年[6]。

2.1.2 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是另一种重组的人源化单克隆抗体，与曲妥珠单抗不同，其与HER-2的细胞外二聚化结构域(亚结构域Ⅱ)特异性结合，HER-2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗耐药的重要原因是由于异源二聚体的形成，而帕妥珠单抗可以有效阻断异源二聚体的信号转导，因此两者连用可以起到协同作用。目前双靶联合化疗已成为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中一种新的治疗策略。PEONY试验[7]是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照基于亚洲人群的Ⅲ期研究，将329例HER-2阳性早期或局部晚期的患者按照2：1随机分为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛与安慰剂+曲妥珠单抗联合多西他赛两组，结果显示与安慰剂组相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛组tpCR率明显高于安慰剂组(39.3%比21.8%，P=0.0014)，并且安全性良好，未出现新的安全性事件。该研究证实了与曲妥珠单抗联合新辅助化疗相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合新辅助化疗更能提高pCR，PH双靶联合化疗是HER-2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的优选方案。HER-2阳性转移性乳腺癌患者如果不接受治疗，疾病进展迅速，生存时间将大大缩短。CLEOPATRA研究显示，在曲妥珠单抗+多西他赛的基础上联合帕妥珠单抗,可以进一步延长PFS和OS，PH双靶治疗组的中位OS高达57.1个月，较对照组提高了16.3个月，PH双靶组和对照组的8年OS率分别为37%和23%，并且没有增加毒性反应[8]。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉类化疗已成为HER-2阳性转移性乳腺癌一线标准治疗方案。

2.2 酪氨酸激酶抑制剂

2.2.1 拉帕替尼

拉帕替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能同时作用于EGFR和HER-2两个受体，通过竞争性的结合EGFR和HER-2的胞内域的ATP位点，可逆性抑制酪氨酸激酶阻断MAPK和PI3K/PKB通路，从而促进肿瘤细胞凋亡。拉帕替尼在新辅助治疗中有两项研究，但得出的结论并不一致，研究显示拉帕替尼+曲妥珠单抗联合紫杉醇较拉帕替尼+紫杉醇、曲妥珠单抗+紫杉醇更能提高pCR[9]；而另一项研究显示三组pCR结果差异无统计学意义[10]。以上两项研究表明拉帕替尼在新辅助治疗中的疗效并不明确 ；拉帕替尼在术后辅助治疗中的表现仍不尽如人意，有文献报道与单独曲妥珠单抗相比,拉帕替尼+曲妥珠单抗辅助治疗并没有显著改善DFS，反而增加了毒性反应[11]。因此并不推荐拉帕替尼用于HER-2阳性早期乳腺癌(新)辅助治疗。拉帕替尼+卡培他滨被批准用于治疗曲妥珠单抗治疗失败的 HER-2阳性转移性乳腺癌患者。拉帕替尼可通过血脑屏障，在治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移有一定优势，LANDSCAPE试验[12]中纳入了45例HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，接受拉帕替尼+卡培他滨进行治疗，结果显示44例可评价的患者中有29例患者具有客观的中枢神经系统反应。有文献报道,799例HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，其中661例接受拉帕替尼+卡培他滨治疗，138例接受拉帕替尼单药治疗，与拉帕替尼单药相比，拉帕替尼+卡培他滨中位无进展生存期和总生存期分别为4.1个月和11.2个月[13]。此外有研究报道,拉帕替尼联合吉西他滨或长春瑞滨在治疗HER-2阳性晚期乳腺癌也有不错的疗效，但是疗效不如拉帕替尼联合卡培他滨[14]。还有文献报道,拉帕替尼联合来曲唑可使绝经后HER-2阳性、雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者明显获益[15]。

2.2.2 吡咯替尼

吡咯替尼是中国原研的小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制剂、作用于HER-1、HER-2、HER-4这3个靶点，吡咯替尼与HER-1、HER-2和HER-4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。由于吡咯替尼分子质量较小、可口服用药、同时可通过血脑屏障，在晚期转移性乳腺癌的治疗中有一定优势。吡咯替尼联合卡培他滨适用于既往未接受曲妥珠单抗或接受过曲妥珠单抗治疗HER-2阳性复发或转移性乳腺癌。一项单臂、开放、单中心、剂量爬坡设计Ⅰb期临床试验发现，吡咯替尼单药治疗晚期乳腺癌最大耐受量为400mg qd，3级不良反应仅有腹泻，患者的总体有效率为50.0%(18/36)、中位无进展生存期(PFS)为35.4周，其中未接受曲妥珠单抗治疗的患者总有效率为83.3%(10/12)，而且对于曲妥珠单抗治疗后复发患者也显示出一定效果，总有效率可达33.3%(8/24)[16]。一项开放、多中心、随机Ⅱ期临床试验将128例既往紫杉类、蒽环类和/或曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性乳腺癌复发或转移患者随机分成吡咯替尼+卡培他滨组(65例)和拉帕替尼+卡培他滨组(63例)，吡咯替尼+卡培他滨方案mPFS和ORR显著优于拉帕替尼+卡培他滨，分别为18.1月比7.0月，78.5%比57.1%[17]。上述研究显示，无论单用还是联合用药，吡咯替尼在抗HER-2阳性晚期乳腺癌治疗上均取得了较好的疗效。随着抗HER-2双靶治疗的深入研究，吡咯替尼也将成为新辅助治疗领域内富有潜力的新选择。一项单中心、单组临床Ⅱ期研究首次表明，在新辅助治疗中，应用吡咯替尼+EC序贯TH约为其他试验报道的EC-TH新辅助疗法的tpCR率的两倍，并且副作用可耐受性，提示吡咯替尼联合曲妥珠单抗在新辅助治疗中的潜在优势，值得扩大样本量进一步研究[18]。

2.3 其他靶向治疗药物

2.3.1 T-DM1

T-DM1是一种抗体药物偶联物抗癌靶向药物，是一个靶向HER-2抗体药物结合物，含人源化抗HER-2 IgG1曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1(美登素衍生物)，T-DM1与HER-2受体的亚结构区4结合，进行受体介导内化和导致溶酶体降解，使得DM1结合至微管蛋白破坏细胞内微管网络，导致细胞周期停止和细胞凋亡。Ⅲ期EMILIA研究发现T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨具有明显优势[19]。基于这一结果，T-DM1获得FDA批准用于治疗前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉类化疗失败的HER-2阳性乳腺癌患者。KATHERINE[20]的大型Ⅲ期临床试验共纳入了1486例入组前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗，手术后仍有残存病灶的HER-2阳性乳腺癌患者，随机分为T-DM1组和曲妥珠单抗组，结果显示在 HER2 阳性早期乳腺癌患者中，在新辅助治疗完成后残留侵袭性疾病，使用辅助 T-DM1 治疗浸润性乳腺癌或死亡复发的风险比曲妥珠单抗低50%。基于此项研究，对于新辅助治疗后有残存病灶的患者，应接受T-DM1辅助治疗，可显著降低复发风险。在新辅助治疗中，KRISTINE[21]研究探索了用T-DM1联合帕妥珠单抗方案代替传统化疗方案联合双靶治疗的可行性，结果显示T-DM1+P组安全较好，但TCH+P方案较T-DM1+P方案有更高的pCR率。

3 小结

随着抗HER-2靶向药物研究的进展，越来越多的靶向药物进入研发和临床应用中，目前无论是化疗联合靶向药物还是靶向药物的相互联合均取得了较好的临床疗效，无论是早期还是转移性HER-2阳性乳腺癌患者的生存均得到了巨大的改善，但是在实际临床治疗中，靶向药物的安全性、经济性、耐药性、药物的选择及治疗模式的制定策略仍然需要深入研究。