2019年寻常痤疮研究的新进展

罗帅寒天，毛梦平，龙 海，张桂英

寻常痤疮（acne vulgaris）是一种常见的累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，好发于青少年[1,2]。根据在我国青春期人群中的统计，95%的男性和85%的女性患过不同程度的寻常痤疮[3,4]。目前认为毛囊皮脂腺的炎症是痤疮病理生理过程中的主要因素[5]，痤疮早期“微粉刺”的发生也是一种炎症反应，其中痤疮丙酸杆菌增殖[6]、皮脂过度分泌[5]、皮脂腺对雄激素亲和力增加[7,8]以及毛囊口异常的角化[9]在寻常痤疮炎症反应的发生和发展中发挥重要作用。近年来随着研究的深入，寻常痤疮新的发病机制和易感因素被发现，也有越来越多的新型药物被开发出来。本文就2019年寻常痤疮有代表性的研究新进展进行综述。

1 中国人群重型痤疮的遗传易感基因研究进展

同大多数皮肤病一样，痤疮的发生也与易感基因有关。2014年，He等[10]运用全基因组关联分析（genomewide association analysis, GWAS），首次在中国人群中发现了两个和重型痤疮相关的易感基因SELL和DDB2，这两个基因分别与雄激素代谢通路、炎症过程及瘢痕形成有关。传统的GWAS研究针对的是人群中常见的变异，然而一些疾病相关的少见变异类型可能局限在一些特定的患者中而较难发现。幸运的是，特定患者中这些少见突变的单倍型没有被重组事件打断，导致单倍型的同源一致性（identity by descent，IBD）片段在此类患者中分布要大于正常人群。基于此，Yang等[11]运用IBD定位的策略，对中国人群重型痤疮GWAS数据进行了深度挖掘。除了检测到此前报道的DDB2基因外，研究人员还发现了2个新的重型痤疮相关的风险基因F13A1（6p25, rs435048）和ADH7（4q23，rs1154469）。已 有的研究表明，F13A1突变可导致白细胞介素6水平升高，从而参与痤疮发病过程中的免疫应答反应[12,13]。这一研究结果丰富了中国人群重型痤疮易感性基因的图谱，为进一步阐明痤疮的发病机制奠定了分子基础，也为痤疮的精准化治疗提供了潜在的靶点。

2 高体重指数和痤疮发病风险的关系

体重指数（body mass index，BMI）的增加和寻常痤疮发病是否存在风险，目前还没有一致性的结论，既往的研究多认为高BMI与胰岛素抵抗和代谢综合征关系密切[14,15]，胰岛素抵抗可使血清胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors 1，IGF-1）水平升高，通过诱导脂肪生成基因的表达使皮脂腺细胞增殖分化，皮脂分泌增多，从而诱发加重痤疮[16,17]。然而，近日Snast等[18]开展的迄今为止规模最大的一项痤疮调查研究却得到了相反的结果。该研究共收集了以色列600 404名青少年人群的数据，其中男299 163人（49.9%），女301 241人（50.1%）。多变量分析的结果显示，重度肥胖在痤疮发生的所有风险因素中比值比最低（男性aOR为0.53，女性aOR为0.5）。该研究还发现寻常痤疮的发病率与BMI的增加呈负相关，随着BMI的增加，寻常痤疮的风险反而逐渐降低。尽管研究结果具有统计学意义，但这一研究没有深入分析潜在的混杂因素，没有建立BMI和痤疮之间的因果关系，也没有表明体重增加是减少寻常痤疮发生适当的干预措施，因此存在一定的局限性。关于寻常痤疮和高BMI的关系还需要进一步深入的研究。

3 4%米诺环素泡沫治疗痤疮的疗效

米诺环素（minocyline）是一种半合成的第二代四环素类抗生素，同时具备抗菌与抗炎的特性，目前已作为中重度寻常痤疮的一线治疗药物[4,19]。但系统使用米诺环素存在很多不良反应，如诱发自身免疫疾病、胃肠道反应等[20]。近日，一种新型的外用米诺环素泡沫制剂能有效的避免系统使用米诺环素所产生的不良反应[21]。Gold等[22]进行了2项相同的随机、双盲Ⅲ期临床试验研究，该研究共纳入961例寻常痤疮患者。按2:1比例随机将受试者分配至4%米诺环素泡沫治疗组或泡沫空白剂对照组，每日1次，连续12周。结果显示，与对照组相比4%米诺环素泡沫制剂外用可使炎症性及非炎症性皮损数目显著减少，2项试验结果汇总分析后均具有统计学意义。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已经批准4%米诺环素泡沫制剂治疗＞9岁中重度寻常痤疮患者，有望在2020年初上市销售。

4 新一代外用维A酸类药物trifarotene乳膏获批上市

维A酸类药物是治疗寻常痤疮的有效药物，自从20世纪60年代Stuettgen[23]开始使用维A酸治疗皮肤疾病，相继发展出了3代的维A酸类药物。虽然维A酸类化合物已经有＞2 000种，但临床使用的药物种类却非常有限，外用维A酸类药物种类更是很少。2019年10月，美国FDA批准了0.005% trifarotene乳膏上市，用于≥9岁寻常痤疮患者的治疗，trifarotene乳膏的获批成为近20年以来第一个被批准用于治疗痤疮的外用维A酸类药物[24]。trifarotene作为选择性视黄酸受体γ（retinoic acid receptor，RAR）-γ受体激动剂，没有激动RAR-β受体的效应，从而避免了RAR-β受体激活所介导的皮肤刺激反应[25]。在Tan等[26]进行的2项Ⅲ期临床试验中，2 420例＞9岁、面部及躯干中度寻常痤疮的患者按1:1的比例使用0.005% trifarotene乳膏和安慰剂治疗12周，结果显示0.005% trifarotene乳膏可以显著减少中度寻常痤疮患者面部及躯干的炎性和非炎性皮损，研究者总体评分（investigator"s global assessment，IGA）和医师总体评分（physician"s global assessment，PGA）结果也显著优于安慰剂组。2项试验中，分别只有1.9%和1.2%受试者因为局部刺激或过敏性皮炎中断治疗。这一结果证实了trifarotene乳膏的有效性和安全性，Trifarotene乳膏有希望成为未来治疗寻常痤疮外用维A酸的一线选择。

5 局部雄激素受体抑制剂clascoterone乳膏已申请上市

雄激素在寻常痤疮的发病中有重要作用，其中寻常痤疮皮损中二氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT）的作用是寻常痤疮病变发生的关键驱动因素[27]。clascoterone乳膏是一种外用雄激素受体抑制剂，可选择性作用于皮肤雄激素受体，抑制性激素特别是二氢睾酮的局部作用，从而抑制皮脂腺的分泌，并减少受雄激素影响的促炎细胞因子和递质[28]。2019年公布的2项Ⅲ期临床试验的初步数据显示，1% clascoterone 乳膏剂在所有主要临床终点数据有显著改善[29]。试验期间未记录到与治疗相关的严重不良事件，且2019年公布的安全性结果，在一项长达1年的开放标签安全性研究中得到了证实，该研究扩大了药物应用范围，包括面部和躯干[30]。延长局部用药时间和覆盖范围并没有增加显著不良反应的发生率。美国FDA已受理1% clascoterone乳膏用于治疗痤疮的新药申请，如果获批上市将是近40年来针对寻常痤疮发病机制治疗的首个新型药物。

6 大麻二酚有望成为治疗痤疮的新药

大麻素（cannabinoids）是从大麻中提取出的一大类物质，其中大麻二酚（cannabidiol，CBD）是一类具有复杂的抗炎作用的物质，CBD没有任何精神活性作用，也不会上瘾[31]。FDA已经批准CBD用于治疗Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征[32]。CBD是一种高效的皮脂抑制剂，可抑制皮脂腺分泌多种脂类化合物。CBD可激活瞬时受体电位V4（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）离子通道，激活的TRPV4通过细胞外蛋白激酶1/2（extraellular regulated protem kinase 1/2，ERK1/2）-丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路引起核受体相互作用蛋白-1（nuclear receptor interaction protein-1，NRIP1）的表达下调，从而抑制皮脂细胞脂肪的生成[33]。目前CBD正在进行Ⅱ期临床试验，如果成功将是寻常痤疮治疗的又一新机制药物。

7 aczone凝胶扩大了适用人群范围

氨苯砜（dapsone）具有抗炎和抗菌活性，在维A酸类药物出现之前，小样本的临床试验曾发现口服氨苯砜对寻常痤疮有效[34-36]，但相关的不良反应明显，尤其在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者中更加严重。为了解决这一问题，Allergan公司开发了一种局部外用的氨苯砜凝胶aczone，利用溶剂微粒子技术提高了氨苯砜的溶解度和吸收率[35,36]，并于2016年2月获得FDA的批准，用于12岁及以上寻常痤疮患者的治疗。2019年Almirall公司完成的一项临床试验（NCT02959970）评估了Aczone 7.5%凝胶在101例9～11岁寻常痤疮患者中的安全性和有效性。结果显示，7.5% aczone 凝胶在该患者群体中安全有效[37]。目前FDA已经批准将9～11岁寻常痤疮患者纳入7.5% aczone 凝胶的适用人群。

8 结论

寻常痤疮发病机制复杂，通过鉴定易感基因位点，有助于进一步阐明发病机制和实现精准化治疗。BMI与寻常痤疮发病的关系还需要进一步研究。治疗寻常痤疮的药物包括抗菌药物、维A酸类药物、抗雄激素和皮脂分泌的药物等，通过改变这些药物的剂型和用药途径、提高药物选择性等方法开发出来的新药，既提高了治疗药物的疗效同时也避免了系统用药的不良反应。相信随着对寻常痤疮进一步深入的研究，未来一定会有更多有效性高、安全性好的新药上市，实现对寻常痤疮精细化、个体化的治疗。