皮质醇增多症西药治疗的研究进展

杨骁，李敏

(湖北医药学院附属太和医院 十堰市太和医院a.信息资源部，b.内分泌风湿科，湖北 十堰 442000)

皮质醇增多症是由内源性皮质醇分泌增多引起；而皮质醇增多是由肾上腺肿瘤、增生直接导致，或神经内分泌肿瘤、垂体肿瘤分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)间接引起[1]。相较正常人群，皮质醇增多症患者的存活时间更短，死亡率更高；据统计，皮质醇增多症患者标准化死亡率为正常人群的1.7～4.8倍[2]。目前，皮质醇增多症的首选治疗方式为手术切除病变，如经蝶窦入路手术，能有效清除病变[3-4]。研究表明，经手术治疗后，皮质醇增多症患者的缓解率高[5]。但是，部分患者手术后仍无法缓解，另有部分患者无法耐受手术治疗，可考虑接受药物治疗[6]。有研究发现，经蝶窦手术切除治疗后，皮质醇增多症术后复发率较高，复发率为25%～46%[7]。而药物治疗是皮质醇增多症的重要二线治疗方式，其中米托坦、酮康唑等作用于肾上腺的药物可作为辅助治疗，在手术后用以减少皮质醇，促进手术效果[8]。皮质醇增多症治疗药物的作用机制、优缺点不同。近年来，有关皮质醇增多症患者药物治疗的研究逐渐增多[9]。现根据治疗靶点，将皮质醇增多症治疗药物分为两类，就皮质醇增多症各药物的治疗效果、安全性予以综述，以指导后续临床治疗。

1 作用于肾上腺的药物

1.1酮康唑 在皮质醇增多症患者的治疗药物中，通过作用于肾上腺抑制皮质醇分泌发挥治疗效果的药物包括酮康唑、甲吡酮、米托坦等。其中，酮康唑属于咪唑类衍生物，其能抑制肾上腺类固醇合成，从而抑制皮质醇的分泌，用于治疗皮质醇增多症能改善高皮质醇血症[10]。研究表明，酮康唑能有效治疗皮质醇增多症，改善患者高皮质醇临床症状，50%以上的患者经酮康唑治疗后能有效缓解[11]。但是，酮康唑易引起腹痛、呕吐等不良反应，且具有一定的肝毒性[12]。Ollivier等[13]研究证实，酮康唑具有较为严重的肝毒性，在皮质醇增多症治疗中应避免使用酮康唑。可见，酮康唑虽然治疗效果较好，但应在使用期间密切监测患者的肝功能相关指标变化，若观察到患者肝功能明显异常应考虑停止使用。

1.2甲吡酮 甲吡酮属于羟化酶抑制剂，起初用于皮质醇增多症患者的鉴别，目前也被用于治疗皮质醇增多症。与酮康唑类似，甲吡酮也通过抑制肾上腺类固醇合成起到治疗皮质醇增多症的作用[14]。Daniel等[15]研究显示，甲吡酮能有效降低不同类型皮质醇增多症患者的肾上腺类固醇和皮质醇水平，从而使患者的病情得到有效控制。Puglisi等[16]研究表明，甲吡酮联合其他药物或治疗方式，能有效降低皮质醇增多症患者的皮质醇水平。但是，甲吡酮在抑制类固醇激素合成的同时也会刺激雄性激素的分泌，增加痤疮、多毛等不良反应，同时也会增加低血钾、高血压的发生风险[17]。如Ceccato等[18]的研究中应用甲吡酮治疗的部分皮质醇增多症女性患者出现痤疮、多毛等。因此，关于甲吡酮使用的安全性还有待进一步研究。

1.3米托坦 米托坦是一种独特的抗肿瘤药物，常被用于治疗肾上腺皮质癌，同时小剂量米托坦也可用于皮质醇增多症的治疗。米托坦可以使肾上腺皮质萎缩和坏死，抑制肾上腺皮质激素合成，达到缓解皮质醇增多症的目的[19]。Claps等[20]研究表明，米托坦用于治疗皮质醇增多症可达到较理想的治疗效果。米托坦的早期不良反应包括嗜睡、恶心、厌食等，停药后可逆转，但若造成肝毒性不仅需要停药，还需进行其他肝脏保护的治疗。Waszut等[21]研究表明，米托坦使用期间可能引起急性肝损伤，临床应用有限，仅适用于不可切除或转移性的肾上腺皮质癌的治疗。可见，对于常见的通过作用于肾上腺抑制皮质醇分泌的药物，其在皮质醇增多症患者治疗中的应用效果和安全性仍存在争议，而国内相关研究较少，还应增加相关研究。

1.4依托咪酯 依托咪酯属于肌松麻醉药，也是治疗严重皮质醇增多症非常有效的一种药物，即使在严重脓毒症和免疫抑制的情况下也能迅速降低皮质醇水平，对酮康唑难以治疗的皮质醇增多症也适用[22]。依托咪酯能抑制外源性ACTH，阻滞ACTH刺激皮质醇合成，有效控制皮质醇水平，抑制11β-羟化酶活性，从而降低血醛固酮、皮质醇水平，但可能会造成ACTH和去氧皮质酮水平升高[23]。然而，依托咪酯的作用效果较强。Constantinescu等[24]研究表明，静脉注射低剂量的依托咪酯液可迅速降低重症监护病房内皮质醇增多症患者的皮质醇水平，但可能会导致皮质醇不足的情况发生，因此在使用依托咪酯时需动态监测皮质醇水平。可见，依托咪酯更适用于重症皮质醇增多症患者，或可为患者在进行下一步治疗前短期使用。

1.5曲洛司坦 曲洛司坦能拮抗孕烯醇酮转化为孕酮，竞争性抑制胆固醇合成酶、3β-羟类固醇脱氢酶，阻断糖皮质激素分泌，从而减少醛固酮、皮质醇的合成[25]。动物实验表明，曲洛司坦治疗犬高皮质激素后，ACTH、皮质醇水平下降[26]。研究表明，曲洛司坦用于皮质醇增多症患者的治疗不仅能降低皮质醇、类固醇水平，还能调节血糖、血压水平[27]。但也有研究表明，曲洛司坦治疗后，皮质醇水平无明显变化[28]。可见，曲洛司坦治疗皮质醇增多症效果尚存在争议。而且曲洛司坦常被用于动物治疗，其可以缓解90%以上犬的皮质醇增多症，并提高它们的生活质量[29]。目前，关于曲洛司坦治疗皮质醇增多症的研究多集中于动物，后续应增加曲洛司坦治疗人类皮质醇增多症的相关研究，从而明确曲洛司坦对皮质醇增多症的治疗效果和安全性。

1.6糖皮质激素受体拮抗剂 2015年，欧洲内分泌学会与美国内分泌学会联合发布指南指出，对于术后病变持续或不宜手术治疗的皮质醇增多症患者，尤其是糖耐量异常或合并糖尿病的患者，推荐使用糖皮质激素受体拮抗剂治疗[30]。糖皮质激素受体拮抗剂能直接破坏肾上腺皮质束状带，也能抑制皮质醇合成相关的酶类，从而降低皮质醇水平，纠正高皮质醇血症。

米非司酮是糖皮质激素受体拮抗剂，其生物利用度高达30%，对糖皮质激素的亲和力较高，约为内源性皮质醇的10倍。米非司酮治疗皮质醇增多症效果确切，虽然其不能降低皮质醇水平，但是能阻断皮质醇的作用，改善皮质醇增多症症状，且可有效降低患者的血糖水平[31]。《中国库欣病诊治专家共识(2015)》指出，米非司酮治疗皮质醇增多症的有效率可达80%以上[32]。李靖娜等[33]研究分析了米非司酮在1例皮质醇增多症患者中的应用效果，结果发现米非司酮能改善皮质醇增多症症状，降低患者的血糖水平，但同时也会造成血钾水平降低。袁佳等[34]应用米非司酮治疗5例皮质醇增多症患者发现，米非司酮可减轻高皮质醇所导致的症状，但有1例患者使用米非司酮后低血钾加重。说明米非司酮能有效控制皮质醇增多症症状，使患者病情得到缓解，但应密切监测患者药物治疗期间的血钾水平，调整补钾方案，避免低血钾症的发生。然而，目前国内将米非司酮应用于皮质醇增多症患者治疗的相关研究较少，还应增加研究明确其对皮质醇增多症患者的作用。

2 作用于垂体的药物

2.1生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)激动剂 奥曲肽、帕瑞肽等SSTR激动剂可用于皮质醇增多症治疗，其通过结合垂体腺瘤中的SSTR发挥治疗作用，尤其适用于SSTR阳性的患者。生长抑素最早在下丘脑中被分离提取，后被发现在中枢系统或外周组织中均有表达，属于神经肽，能有效抑制垂体生长激素释放。生长抑素能通过SSTR作用于不同靶点，发挥调节内分泌、垂体前叶等广泛的生理作用。Lacroix等[35]研究表明，SSTR激动剂能有效调节皮质醇增多症患者尿游离皮质醇，减轻临床症状。其中，奥曲肽主要结合SSTR2，能在一定程度上改善皮质醇增多症患者症状。Rossini等[36]的研究显示，奥曲肽对库欣综合征有一定治疗效果，能使皮质醇、ACTH分别降低25%、50%，对术前皮质醇控制也有一定作用。但是，奥曲肽只能结合SSTR2，对SSTR1、SSTR5无明显结合力，因此仅在治疗主要表达SSTR2的垂体生长激素瘤时具有效果。而且，奥曲肽治疗下易出现血糖升高的情况。研究表明，奥曲肽引起高血糖的不良反应发生率达72.8%[37]。可见，在使用奥曲肽治疗皮质醇增多症时应监测患者血糖水平，采取相关措施控制血糖，减少血糖水平异常情况的发生。

帕瑞肽属于环形六肽生长抑素类似物，结构稳定，可结合多种SSTR；除SSTR2外，帕瑞肽对SSTR1、SSTR5均有较高的结合力，对主要表达SSTR1、SSTR2、SSTR5等SSTR的垂体生长激素瘤均具有确切的治疗效果。帕瑞肽具有药效起效快的特点，血药浓度峰值在皮下注射1 h内即可达到，且用药剂量与血药浓度之间呈线性相关，同时帕瑞肽半衰期较长，高达11.8 h。在耐药方面，奥曲肽或兰瑞肽在9～12个月内容易出现耐药，可能会影响治疗和疾病的进展。相较奥曲肽或兰瑞肽，帕瑞肽不易出现耐药，可能由于奥曲肽属于SSTR2强效激动剂，能激活4个苏氨酸残基和2个丝氨酸残基，促进磷酸化，加快SSTR2内化，而帕瑞肽仅激活2个丝氨酸残基，降低SSTR2脱敏受体封闭的可能，因而不易发生快速耐药[38]。研究表明，帕瑞肽组神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期为11.8个月，明显高于高剂量奥曲肽组患者(6.8个月)[39]。说明与奥曲肽相比，帕瑞肽治疗皮质醇增多症的效果更好，更利于延长患者生存时间。且在帕瑞肽治疗下，皮质醇增多症患者耐受性较好，严重不良反应较少，可能会出现一过性血糖升高，但通常可在无干预下自行恢复。Golor等[40]为验证帕瑞肽的安全性，对健康志愿者使用帕瑞肽进行研究，所有志愿者均皮下给药1～1 200 μg帕瑞肽，结果发现给药期间并未出现严重不良反应。说明帕瑞肽安全性较高，不易出现不良反应。然而，帕瑞肽对非ACTH依赖的皮质醇增多症无效，因此在使用帕瑞肽治疗皮质醇增多症时应明确病因。

2.2多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂也是垂体腺瘤的主要治疗药物，使用多巴胺受体激动剂可有效缩小肿瘤，控制垂体腺瘤进展。多巴胺受体激动剂能激动多巴胺D5受体、多巴胺D2受体，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，调节皮质醇水平，从而对皮质醇增多症起治疗作用。研究证实，通过多巴胺受体激动剂溴隐亭治疗后，垂体腺瘤患者可获得较高的治愈率[41]。多巴胺受体激动剂包括非麦角类衍生物(如喹高利特)和麦角类衍生物(如溴隐亭、卡麦角林)两大类。其中，溴隐亭只对一小部分的皮质醇增多症患者有效，而卡麦角林治疗能使40%的垂体瘤患者皮质醇水平恢复。Ilie等[42]的研究显示，卡麦角林治疗效果较好，优于类固醇生成抑制剂。刘衍挺等[43]研究证实，卡麦角林治疗垂体腺瘤的有效率较高，能够有效抑制垂体腺瘤的生长。而Pivonello等[44]研究表明，卡麦角林虽然能有效降低质醇增多症患者尿中的游离皮质醇水平，但易出现逸脱现象。以上研究表明，各种作用于垂体抑制ACTH的药物在皮质醇增多症治疗中均有一定效果，但药物在带来治疗效果的同时，也有一定的局限性，还应继续深入研究。

2.3叶酸受体α(folate receptor α，FRα)相关靶向药 垂体腺瘤是引起皮质醇增多症的常见原因之一，除溴隐亭、卡麦角林、SSTR激动剂等常见药物外，亟须寻找新的治疗药物。目前，血管内皮生长因子、FRα、基质金属蛋白酶等被认为与垂体腺瘤的生长和侵袭有关，有望成为未来免疫治疗的靶点。其中，FRα已被证实在垂体腺瘤中特异性高表达，且可为垂体腺瘤手术切除的皮质醇增多症患者提供辅助治疗[45]。有研究观察了FRα靶向脂质体阿霉素(FRα-targeted liposomes loaded with doxorubicin，F-L-DOX)治疗垂体腺瘤的疗效，发现F-L-DOX可以通过FRα有效地靶向调控垂体腺瘤细胞，而游离叶酸可阻断F-L-DOX发挥作用[46]。同时，F-L-DOX可通过激活胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9等抑制垂体腺瘤细胞增殖，并促进垂体腺瘤细胞凋亡，从而治疗垂体腺瘤。此外，F-L-DOX还能抑制基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的分泌，对垂体腺瘤细胞具有较强的抗侵袭能力，从而减轻皮质醇增多症症状。可见，FRα为皮质醇增多症在垂体腺瘤方面的靶向治疗提供了良好的分子靶点，但目前相关研究较少，未来需深入探索。

3 小 结

皮质醇增多症的治疗方式包括手术治疗、放疗、药物治疗，其中手术治疗是皮质醇增多症的首选治疗方式，而药物治疗可以辅助手术治疗，起到促进治疗效果的作用。且对于部分无法进行手术治疗的皮质醇增多症患者，药物治疗是必不可少的治疗手段，能有效缓解皮质醇增多症症状，但目前各种药物在皮质醇增多症治疗中的应用较少，且国内更倾向于为患者选择手术、放疗治疗，故未来应继续探索高效安全的治疗药物，尤其是对于部分无法接受手术或手术治疗无效的患者，探索理想的用药方案尤为关键。