基础肝病治疗在原发性肝癌综合治疗中的重要作用

周新民，丁小鹏

目前，原发性肝癌(PLC)是我国第4位常见的恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的健康和生命安全[1]。在现今医疗水平不断进步、新药研发和治疗技术不断涌现的情况下，PLC的治疗仍然是我国和世界范围的一大难题。随着对PLC治疗的不断探索，人们普遍认识到综合治疗是提高PLC治疗效果和改善生存率的重要举措。除了针对肿瘤进行手术、介入、射频和微波消融、放疗、化疗、分子靶向和免疫等治疗以外，病因治疗、护肝治疗和营养治疗也有着重要的意义。

1 抗病毒治疗和相关病因治疗能改善PLC患者的预后

在我国，PLC的高危人群主要有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和(或)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种病因引起的肝硬化和有PLC家族史等。因此，有效的病因治疗能防止PLC的发生和发展。

1.1 HBV相关PLC的抗病毒治疗 在我国的PLC患者中，与HBV感染相关者高达84%。大量临床研究表明，抗HBV治疗可以显著降低PLC患者病情进展和肿瘤复发。一项大型前瞻性研究表明，PLC发病率随着血清HBV DNA载量的增加而增高，呈剂量-效应关系。血清HBV DNA载量<300 copies/mL和>1×106copies/mL的患者11.4年累积PLC发病率分别为1.3%和14.9%(P<0.01)[2]。乙型肝炎相关性PLC和肝硬化患者病死率与血清病毒载量相关。在血清HBV DNA高载量患者，其PLC和慢性肝病死亡风险显著升高。2013年一项回顾性研究表明，恩替卡韦治疗的患者与未抗病毒治疗的患者比，发生PLC的风险下降了63%。在乙型肝炎肝硬化患者中，强效核苷(酸)类似物(nucleoside analogue/ nucleotide analogue，NAs)较弱效NAs治疗后改善临床结局的疗效更为明显。富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)长期治疗可有效减少CHB患者HCC发生风险，NAs治疗可减少HBV相关性PLC患者治疗后肿瘤复发，并提高患者的总体生存率。因此，对于HBV相关的PLC患者应该立即启动抗病毒治疗，推荐应用ETV、TDF或富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)抗病毒治疗。

1.2 HCV相关PLC的抗病毒治疗 HCV相关PLC年发生率约为2%～4%，有效的抗HCV治疗能显著减少PLC的发生和发展。由于HCV相关PLC患者多伴有肝硬化或失代偿期肝硬化，优先推荐无干扰素的泛基因型直接抗病毒药物(direct antiviral agent，DAA)方案，禁止使用NS3/4A蛋白酶抑制剂类DAA和干扰素，可选择来迪派韦/索磷布韦或索磷布韦联合达拉他韦，再联合利巴韦林治疗12周。如果患者有利巴韦林应用禁忌或无法耐受利巴韦林，则不联合利巴韦林，但需延长疗程至24周[3-6]。

1.3 其他原因所致PLC的病因治疗 对于酒精性肝病相关PLC患者的治疗，推荐戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症[7]；对于原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，推荐首选熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acids，UDCA)。对UDCA治疗不应答者可酌情加用贝特类降脂药物；对于自身免疫性肝炎(AIH)推荐应用激素和免疫抑制剂[8,9]。

2 维护肝功能稳定是PLC治疗的保证

肝脏具有多种功能，其主要功能包括合成和分泌胆汁、调节蛋白质、脂肪和碳水化合物的新陈代谢、解毒及合成和分泌凝血因子等。通常，肝功能受损的PLC患者会出现黄疸、出血、腹水，甚至出现肝性脑病等症状或并发症，严重影响PLC患者的生活质量，同时也会影响到PLC治疗方法的选择。PLC患者在自然病程或治疗过程中都可能会加重肝功能损害，因此在PLC治疗的全程管理中，应该密切监测患者的肝功能。如有肝功能损害，及时给予合适的护肝治疗，以维护肝功能的稳定。

2.1 肝功能评估方法 Child-Pugh评分是临床上评估肝功能最常用的方法之一，其包含5个指标，分别是腹水、血清胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间和肝性脑病。Child-Pugh评分用途广泛，不仅用于临床上的肝功能评价，还是中国PLC分期方案(China liver cancer staging，CNLC)的重要参考指标；终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)和MELD-Na评分系统，包括血清胆红素、肌酐(sCr)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)和肝脏病因或血清钠5个指标。它们能较准确地判定终末期肝病患者的病死率，主要应用于肝移植前的评价；吲哚氰绿排泄试验(indocyanine green, ICG)、 ICG消失率和ICG15分钟滞留率是临床常用的两个指标，且与Child-Pugh评分一致，可用于评价患者肝脏储备功能，特别是应用于患者术前手术风险的评估[10,11]。

2.2 肝功能状态是多种PLC分期方案的基础 PLC分期是判断预后和选择治疗方法的基础，指南推荐PLC分期系统应该包括以下内容：肿瘤期别、肝功能状态和患者体能状况。常用的分期系统都考虑患者的体能和肝脏功能。如巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)是经典的PLC临床分期系统，其综合考虑了患者的肿瘤情况、肝功能和体能状态，并将肿瘤分期与治疗方案结合。同时，BCLC分期具有良好的预测价值。最新《原发性肝癌诊疗规范》结合中国的具体国情和实践经验，依据患者的一般情况、肿瘤状况和肝功能水平建立了中国PLC的分期方案，并对治疗方案进行了推荐排序，对PLC治疗方法的选择有很好的指导作用。

2.3 合理的护肝治疗可提高PLC患者生存率 丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)是肝损伤最敏感的检测指标。对不同病因的肝病，如CHB、脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损伤、代谢性肝病等均有临床意义。台湾REVEAL-HBV研究显示，在入组时和随访期间，血清ALT水平与PLC和肝硬化的发生率密切相关。ALT持续升高是CHB严重不良预后的重要危险因素。ALT居高不下是CHB和PLC预后不良的重要危险因素。血清ALT轻度升高或反复波动亦为疾病进展的重要标志。因此，在针对PLC治疗的同时，护肝治疗同样不能被忽视。对于PLC患者，护肝治疗对维持全身内环境的稳定具有一定的积极作用。使用护肝药物是目前最常用的方法。护肝药不但可以改善肝脏功能，还可以促进肝细胞再生，增强肝脏解毒。护肝药物种类繁多，且护肝药物的作用机制存在一定的差异。护肝药物按其主要作用机制有：抗氧化类、抗炎类、修复肝细胞膜类、解毒类和利胆类。炎症是肝脏疾病发生发展的共同通路，而针对肝脏炎症的治疗有重要的临床意义。抗炎类护肝药，如甘草酸制剂，通过控制炎症因子和细胞因子而发挥抗炎作用。它还可以刺激单核-巨噬细胞系统，诱导产生γ-干扰素，增强自然杀伤细胞活性，从而发挥免疫调节作用；抗氧化类护肝药主要包括双环醇和水飞蓟素。双环醇可以抑制氧自由基与膜分子的共价结合，从而维持肝细胞膜的稳定性，并且可以促进细胞蛋白质的合成，抵抗肝细胞的凋亡，增强细胞对多种损伤因素的抵抗力；水飞蓟素具有很强的抗氧化作用，能对抗脂质过氧化、增强谷胱甘肽的活性、清除肝细胞内的活性氧自由基，从而稳定肝细胞膜，保护肝细胞，并且有文献表明，水飞蓟素可以减轻肿瘤治疗中的毒性作用和逆转肿瘤细胞的耐药性；修复肝细胞膜类护肝药的主要代表药物是多烯磷脂酰胆碱，其主要作用机制为以完整的分子渗入肝细胞膜内，并与肝细胞膜和细胞器膜相融合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，其还具有调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生的功能；解毒类护肝药主要包括还原型谷胱甘肽(GSH)和硫普罗宁。GSH可以参与体内三羧酸循环和糖代谢，激活多种酶，并促进糖、脂肪和蛋白质代谢，还可以减轻组织损伤，促进其修复。另外，GSH还具有整合解毒作用，把机体内有害的毒物排出体外，保护肝细胞免受损害；硫普罗宁可以通过巯基与自由基的可逆结合对自由基进行清除。动物实验表明硫普罗宁可升高活性DNA水平及总蛋白含量，从而产生明显的肝脏保护作用，其还可以加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三酯的堆积，对酒精性肝损伤具有显著的修复作用；利胆类护肝药的代表药物为熊去氧胆酸(UDCA)和S-腺苷蛋氨酸。熊去氧胆酸具有亲水性、细胞保护作用且无细胞毒性的特点，其通过替代或清除具有亲脂性、毒性的胆汁酸，进而保护肝细胞和胆管上皮细胞，发挥改善肝功能和延缓肝组织形态学改变的作用。UDCA还可以刺激肝细胞和胆管上皮细胞分泌胆酸，并抑制其重吸收，进而减轻肝脏胆汁淤积程度；S-腺苷蛋氨酸可以通过甲基化代谢途径，恢复肝Na+、K+- ATP酶活性并增加其活性，增加细胞膜的流动性，加速胆汁的流动和排泄。

3 营养治疗是PLC患者完成综合治疗的保障

营养不良是终末期肝病患者的并发症之一，是影响终末期肝病患者生存率的独立危险因素，应作为与腹水、肝性脑病等同样重要的并发症进行治疗。很多肿瘤患者都存在营养不良，31%～87%肿瘤患者会出现体质量下降。营养不良和体质量下降可能演变成难治性恶液质，并且已有研究表明有20%以上的肿瘤患者死于恶液质。因此，营养治疗对于PLC患者顺利实施综合治疗具有十分重要的支持和辅助作用。对于PLC患者来说，营养治疗的核心在于高效地补充能量、蛋白质和免疫物质等营养素。只有补足患者的营养差额，才能真正发挥维护胃肠道结构和功能、免疫调控、降低炎症反应、减轻氧化应激、改善生存率等治疗作用。营养治疗总原则为高能量、高蛋白、优质脂肪、适当碳水化合物。高能量增加能量的摄入，减少体质量的丧失；高蛋白促进细胞和组织修复；优质脂肪富含多不饱和脂肪酸(EPA)，防止体质量减轻、增强体质，进而提高生活质量。适当的碳水化合物可以提供能量和纤维素。PLC患者存在机体能耗增加的现象，但是其能量代谢途径却与常人不同。在正常情况下，人体主要依赖葡萄糖的有氧氧化为组织细胞供能，但是在PLC患者体内，肿瘤细胞会利用葡萄糖进行无氧糖酵解。肿瘤细胞的低效但快速的产能方式在单位时间内产生的能量是正常细胞的20～30倍。无氧糖酵解的过程会给肿瘤细胞增殖提供酸性环境和合成细胞需要的底物，因此限制糖的供给在一定程度上就可以减少肿瘤细胞的无氧糖酵解，减少肿瘤细胞生长和侵袭的机会。因此，欧洲肠内肠外营养指南指出，给予肿瘤患者肠外营养时，可适当降低糖供能的比例，而提高脂肪供能的比例，两者比例可从正常人的糖：脂肪2：1变为1：1，即高脂低糖配方，但肠内营养却不需要任何特定的配方。对于稳定期PLC患者，建议能量摄入为30～35 kcal.kg-1d-1，或1.3倍静息能量消耗，蛋白质摄入为1.2～1.5 g.kg-1d-1，以满足代谢的需求，可优先考虑选择植物蛋白。对于进展期PLC患者，应酌情调整。

因此，在PLC的综合治疗过程中，基础肝病的治疗、肝功能的维护和营养治疗对于降低抗肿瘤治疗相关的不良反应发生率、提高治疗应答率、提高患者生存率及提高活动能力和生活质量都有着重要的意义。在PLC患者治疗的全程管理中，在重视抗肿瘤治疗的同时，维护生活质量的内科治疗同样不能被忽视。