IgG4相关性硬化性胆管炎100例临床特征分析

孙文霞，伍树芝

IgG4相关疾病 (IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种慢性炎症性伴纤维化的自身免疫性疾病，以受累脏器肿大和组织IgG4+浆细胞浸润为主要特点，其临床疾病谱广泛，可累及多器官，如胰腺、颌下腺、腮腺、泪腺、前列腺、腹膜后组织、肝胆、肺脏和淋巴结[1,2]。IgG4相关性硬化性胆管炎 (IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC) 是IgG4-RD 在胆道系统的表现，与原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、胆管癌 (cholangiocarcinoma，CC)等疾病在临床表现和影像学表现上十分相似，极易造成混淆。对IgG4-SC病例的临床特点进行总结可提高对该病的诊治率。我们通过对国内期刊2019年9月前发表的100例确诊的IgG4-SC患者进行了综合分析，总结了该病的临床特征，以期提高临床诊治水平。

1 资料与方法

1.1 文献检索 应用计算机搜索中国知网数据库、万方数据库和维普数据库，主题词为“IgG4相关性硬化性胆管炎”，对2019年9月以前发表的文献进行检索。纳入标准：文献资料齐全，包括一般资料、诊断、治疗和预后资料。排除标准：临床资料不全的文献、重复发表的文献、未正式发表的文献，如会议资料等。

1.2 数据提取 提取纳入文献的主要数据，包括患者性别、年龄、首发症状、伴随症状、实验室、影像学和组织病理学检查结果及误诊原因、治疗方法和预后等。

2 结果

2.1 一般资料 共检索获得相关文献32篇，剔除重复报道1篇，阅读全文后排除临床资料不全无法分析的文献6篇，最终获得中文文献25篇，包括我国100例IgG4-SC患者，均符合2012年日本学者提出的IgG4-SC临床诊断标准[3]的确诊条件。在100例患者中，男80例，女20例，男女比为4:1；年龄28～83岁，平均年龄为(58.8±12.3)岁。

2.2 临床表现 主要临床表现有黄疸85%，腹痛53%，皮肤瘙痒29%，腹胀14%，发热4%，脂肪泻8%；淋巴结肿大3%，体质量减轻18%；13%累及其他脏器，其中8例为颌下腺/腮腺受累，2例累及肾脏，2例累及肝脏，1例发生腹膜后纤维化；14%合并糖尿病，13%合并自身免疫性胰腺炎，2%合并自身免疫性肝病，7%有过敏性疾病史。

2.3 实验室检查 15%患者血清胆红素水平在正常范围，33%血清CA-199升高；在接受IgG4检测的86例患者中， 94.2% 血清水平升高，最高达457.9 mg/dL；在54例检测了自身抗体的患者中， 33.3%抗核抗体阳性， 18.5% 类风湿因子阳性，5.6% 抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，3.7%抗线粒体抗体阳性。

2.4 影像学表现 99例行腹部CT或MRI/MRCP检查，其中57.6% 表现为胆总管下段狭窄，肝内和/或肝外胆管扩张，局灶性或弥漫性胆管壁增厚；15.2% 表现为肝门区胆管管壁增厚，管腔狭窄伴肝内胆管扩张；12.1% 见胰腺增大。在27例行ERCP检查患者中，81.5% 表现为胆管狭窄。

2.5 组织病理学表现 34例IgG4-SC患者获得了病理学标本，其中12例经剖腹探查手术，2例行胆囊切除术，14例通过ERCP胆管毛刷刷检或胆管活检，6例经肝组织活检获得标本；胆囊壁/胆管壁纤维组织呈广泛增生并伴大量慢性炎症细胞和浆细胞浸润，可见闭塞性静脉炎改变或席纹状硬化。在18例行免疫组化检测者中，15例在胆管壁组织中显示为IgG4+浆细胞>10/HPF，1例见散在的IgG4+浆细胞。

2.6 误诊误治情况 误诊为CC 14例，其中12例行剖腹探查手术，1例经ERCP取组织活检，术后病理学诊断为IgG4-SC；1例因无手术探查指征而行局部放射治疗，症状无缓解，通过原胆囊切除手术切片病理学检查会诊，认为系IgG4-SC。疑诊为肝门部胆管癌1例，因患者年龄轻，病程短，考虑IgG4-SC可能，予以甲强龙试验性冲击治疗，症状好转，诊断为IgG4-SC。

2.7 治疗与转归 9例临床表现为胆汁淤积的患者接受经皮肝穿胆道引流术/腹腔镜胆总管探查T管引流术治疗，2例行胆总管-空肠吻合术治疗，4例经ERCP行胆管支架置入术，术后黄疸消退明显。61例患者接受糖皮质激素治疗，1例因并发皮肤感染停用激素，1例合并肝硬化的患者对激素治疗效果差而行肝移植，术后恢复良好；1例合并肝神经内分泌肿瘤患者无法耐受激素治疗最后死亡；其他患者应用激素治疗均有效，用药后临床症状和实验室检查结果等都获得显著改善；在13例复发患者，给予调整激素用量并加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、他莫昔芬、麦考酚吗乙酯等治疗，效果在随访中；治疗1年后，2例患者检查发现胰腺多发囊性病变。

3 讨论

IgG4-SC是一种独特的胆管炎类型，常伴有自身免疫性胰腺炎，目前被认为是IgG4-RD的胆道表现。虽然2012年制定了IgG4-SC的临床诊断标准[3]，但由于IgG4-SC患者的临床和影像学表现常与同属于胆汁淤积性疾病的PSC或CC表现相似，术前明确诊断存在困难，因此有必要对这些疾病进行鉴别诊断。

IgG4-SC是男性占主导地位的疾病，占所有患者的80%。多数研究都认为年龄是IgG4-SC发病的高风险因素，一般诊断时的平均或中位年龄为60～70岁[4-6]。本文分析的100例IgG4-SC患者，诊断年龄从28岁到83岁不等，男女比例为4:1。IgG4-SC的临床表现高度不同，常取决于病情的严重程度和受累器官的多少，大多数患者可因为胆管狭窄而出现梗阻性黄疸，胰腺受累时可导致胰腺内外分泌功能不足，出现厌食、体质量减轻、脂肪泻、新发糖尿病等症状[7,8]。本组85例以黄疸为主要症状，与美国[4]一项报告的比例为77%相近，日本[6]一项大型研究报告黄疸也是最常见的症状，所占比例为35%。

血清IgG4水平是IgG4-SC最常用的血清学指标。本研究94.2%患者血清IgG4水平升高。然而，由于8%～14%胆管癌患者和9%～22%PSC患者血清IgG4水平亦会升高，仅凭血清IgG4水平升高还无法作出诊断，有报道认为其诊断的敏感性为64%～90%，特异性为87%～93%[9-13]。目前，全球主要有2个系统检测血清IgG4，即Binding-Site系统和Siemens系统[14]。在日本，只有Binding-Site系统可用，而在中国主要使用Siemens系统。据报道[15]，由于两种系统标准不同，Siemens系统检测的IgG4水平比Binding-Site系统高约60%，因此在使用Siemens 系统检测血清IgG4时，如果使用Binding Site system(≥140 mg/dL)的截断点，可能会导致假阳性。

IgG4-SC的影像学特点表现为节段性或弥漫性胆管狭窄、胆管壁环腔均匀增厚。根据影像学检查显示的胆管狭窄部位不同，可将IgG4-SC分为[16]：1型(远端胆管)、2a型(远端胆管/肝内胆管节段病变)、2b型(远端胆管/肝内胆管弥漫病变)、3型(肝门部胆管/远端胆管)和4型(肝门部胆管)。其中1型最常见，应与胰腺癌/胆管癌相鉴别。2型狭窄广泛分布于肝内外胆管，应与PSC鉴别，3型和4型需与肝门部胆管癌/胆囊癌相鉴别。为了检测胆管的扩张或狭窄，并获得完整的胆道系统图像，以鉴别诊断PSC或胆管癌，建议使用增强CT和MRI/MRCP。CT和MRI能够客观地检测胆管扩张或胆管壁增厚，T2加权成像或MRCP能够对完整的胆道系统进行无创成像，并确定胆道狭窄的分布或程度。此外，CT和MRI/MRCP是一般人群较为熟悉的诊断方式，CT和MRI扫描仪遍布全国，适用于多数患者。因此，当临床怀疑IgG4-SC时，应利用增强CT系统筛查和MRI/MRCP对胆管和胰腺详细评估，有助于诊断。

IgG4-SC特征性的组织学表现为：肝内外大胆管可见明显的跨壁淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化，导致胆管壁增厚，席纹状纤维化和闭塞性静脉炎是诊断IgG4-SC的重要组织学表现[17]。IgG4-SC病变不仅累及胆管壁，还累及肝周脂肪组织、周围神经和门脉区域[18,19]。大量IgG4阳性细胞浸润是IgG4-SC的特征，但不是特异性的。在PSC和CC中也可发现大量IgG4阳性细胞[20-22]。因此，仅凭IgG4免疫组化染色很难确诊IgG4-SC，必须对组织学表现进行全面的评估。本研究中34例患者通过手术等方法获得了病理标本，经检查均符合上述IgG4-SCSC的组织学表现。

回顾文献[23，24]发现，被误诊为CC的IgG4-SC患者并不少见，且多为手术切除后病理学检查证实为IgG4-SC。不必要的手术治疗给患者带来了身体和精神上的巨大伤害。对于IgG4-SC的治疗，国际上已经达成一致的意见，即糖皮质激素治疗作为一线治疗方案，但病情稳定后是否需要维持一段时间及维持期持续多长时间尚未形成统一的意见。大多数IgG4-SC病例在糖皮质激素正规治疗后病情得到缓解，但部分患者停药后会复发。本组接受激素治疗的患者占61%，复发率为21.3%。日本一项大样本研究[6]显示，438例IgG4-SC患者经过激素治疗，中位随访4.1年，总体复发率为19%。

2006年发布的HISORt标准、2009年Nakazawa et al提出的诊断程序和2012年日本ICA研究委员会推出的诊断方法，均显示了联合评估受累器官情况、影像学、血清学、病理组织学、激素治疗等临床表现对IgG4-SC诊断的重要性。本研究首次系统总结了我国近年来发表的IgG4-SC病例的临床特征。对IgG4-SC的临床诊断，我们提出以下建议：当临床上遇到胆管狭窄或梗阻性黄疸患者时，需充分重视影像学资料和血清IgG4检测结果，考虑IgG4-SC的可能；血清IgG4升高不可作为诊断IgG4-SC的特异性指标，对血清IgG4升高的病例尝试进行ERCP活检，可帮助诊断。此外，糖皮质激素诊断性治疗亦有助于IgG4-SC的诊断。单凭组织病理学检查发现大量IgG4阳性浆细胞浸润不能确诊IgG4-SC，还应当结合其他特征性的病理学改变，综合作出判断。如果这些检查没有特征性的发现或糖皮质激素试验治疗无效，则需重新评估病情或手术治疗。