肌少症与抑郁症之间关系的研究进展

高 磊， 高艳虹

（1.上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科，上海 200092；2.上海交通大学附属第一人民医院老年医学科，上海 200080）

肌少症是与增龄相关的以骨骼肌质量、力量以及功能降低为主要特征的退行性综合征，与老年人跌倒、骨折、残疾等不良事件的发生密切相关，严重影响生活质量，作为肌肉骨骼疾病越来越受到关注[1]。抑郁症以持续的心境低落、思维迟缓、意志活动减退为主要临床特征，具有高患病率、高复发率及高自杀率的特点，是全球重大的公共卫生健康问题[2]。近年，多项研究表明肌少症与抑郁症密切相关，且存在共同的致病因素，逐渐成为研究热点。本文就此方面展开综述，以期为两种疾病共同防治提供思路。

流行病学分析

因研究人群、评估方法、诊断标准等不同，目前报道的肌少症患病率存在很大差异。老年男性和女性患病率分别为0～85.4%和0.1%～33.6%。亚洲老年人肌少症的估计患病率为4.1%～11.5%。据推测，到2050年患者数将高达5亿[3]。可见，随着人口老龄化的发展，肌少症将是未来人类健康的主要威胁之一。

如今人们生活压力日益增加，抑郁症发病率也随之不断上升。2017年世界卫生组织统计数据显示，全球抑郁症总患病人数约3.22亿，占比约为4.4%，女性多于男性[2]。而我国2019年心理健康调查研究报告显示，我国抑郁症终身患病率为6.9%，12个月患病率3.6%[4]。老年人身体机能退化，社会适应能力下降，更易处于长期情绪低落状态，引发各种心理疾病，抑郁症是老年人最常见的心理障碍[5]。近期一项荟萃分析显示我国老年抑郁症在2010—2019年间患病率为25.55%，女性高于男性，且呈不断上升趋势[6]。老年抑郁症严重影响患者生活质量和社会功能，现已引起社会的广泛关注。

抑郁症与肌少症的交互影响

抑郁症患者存在不同程度的情绪低落、兴趣减退、对外界刺激缺乏反应，以致患者食欲下降，长期久坐不动，加大了患肌少症的风险。一些临床研究发现，抑郁症患者肌量、肌力及躯体功能下降。Yanagita等[7]早期的一项观察性研究，以2 856名年龄71～93岁日裔美国男性为研究对象，结果显示相比较健康人群，抑郁症患者步行速度明显下降。后来Kim等[8]首先在抑郁的老年受试者中发现，男性抑郁症患者的骨骼肌指数平均值明显低于非抑郁症患者。近期美国一项纳入3 421名老年人的观察性研究发现，老年人群中有抑郁症状的患者握力显著降低，女性更甚[9]。

肌少症患者活动障碍、跌倒、卧床等风险增加，生活质量明显下降，容易长期处于情绪低落状态，诱发抑郁症。近年，根据国内外学者的临床研究及系统分析，绝大多数研究认为肌肉质量、肌力下降或躯体功能减弱的患者抑郁症发生风险明显增加。Hsu等[10]针对中国台湾省南部男性退伍军人的观察性研究，报道了肌少症和抑郁症状呈独立正相关。英国一项前瞻性研究纳入了全国4 581名老年人，结果显示步行速度的减慢与抑郁症状的加重有关，且在未来发生抑郁症的风险更高，步行速度可作为抑郁症状加重的预测指标[11]。Fukumori等[12]进行的横断面调查研究及为期1年的随访研究均显示，握力的降低与抑郁症状相关。日本一项观察性研究发现在65～74岁的受试者中，肌肉减少性肥胖患者的抑郁症状风险增加，且瘦素含量明显升高与之相关，因此推测瘦素抵抗可能是肌少症肥胖和抑郁之间的中介因子[13]。而近期我国一项前瞻性研究，以691例老年非抑郁症患者为研究对象，肌少症患者有27%出现新发抑郁症状，约是非肌少症患者的2.7倍，主要归因于肌肉量的减少[14]。2017年一项研究对纳入共33 030例患者的15项观察性研究进行系统性回顾分析，调整了潜在的混杂因素，如年龄、性别等后，仍然显示肌少症与抑郁症呈显著正相关[15]。然而，Byeon等[16]一项观察性研究却得到了不同的结果，该研究纳入了韩国大于20岁的7 364名成年人，发现所有年龄组的肌少症与抑郁之间均无显著相关性。这很可能与此研究将肌少症仅定义为肌肉质量的减少及使用主观问卷而非抑郁评估工具评估抑郁状态有关。

综上所述，目前的临床研究显示，肌少症与抑郁症往往彼此共存，相互影响，但以调查性研究为主，未来需要进行更多大规模前瞻性队列研究来探讨其因果关系。

抑郁症与肌少症共同的致病因素

目前认为，肌少症与抑郁症的交互作用可能与存在共同的致病因素有关，主要包括运动不足、营养因素、慢性炎症和激素失调4个方面。

一、运动不足

目前研究发现，肌少症和抑郁症均与运动能力下降有关，而运动疗法是有效治疗2种疾病的手段之一[17-18]。有关运动对肌肉的保护作用机制较复杂，运动诱导激活骨骼肌自噬，调节肌卫星细胞增生分化是重要的机制之一[19]。此外运动还可调控线粒体合成、自噬和质量的控制；通过胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-1/磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt通路阻碍叉头框O（forkhead box O，FOXO）蛋白的活化；减少肌肉内脂肪的堆积；增加生长激素、男性睾酮、IGF-1等激素的表达[17]；减轻体内的炎性反应因子水平[20]；延缓和防治肌少症发生和进展。而有关运动抗抑郁作用机制仍有待研究，目前发现主要与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、5-羟 色 胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的 表 达，海 马细胞的增殖及促炎细胞因子水平的降低有关[18]。因此可推测，运动与两种疾病的关系可能均与降低炎性反应因子水平有关。

二、炎症反应

慢性炎症和氧化应激随年龄增长而增加，某些炎性反应细胞因子如白介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α长期增高被发现与肌肉质量和力量丧失的风险增加及抑郁症的发生发展均密切相关[21-22]。这些促炎细胞因子主要通过各种途径如诱导生长激素抵抗、抑制IGF-1合成、抑制Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路[23]、促进炎症介质如环氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）、IL-1β的表达，形成恶性循环等[24]，使肌肉组织合成分解代谢失衡，导致肌肉萎缩。而这些炎症因子参与抑郁症发生的基本病理生理学机制是影响神经递质系统的代谢和传导通路。黄晓幸[25]认为主要包括脑5-HT系统功能降低和下丘脑-垂体-肾上腺素轴（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）激活。一方面，促炎细胞因子可通过激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路，降低5-HT的利用率。另一方面可通过刺激HPA，使神经元网络功能失调。此外一些研究还发现促炎症因子可通过激活色氨酸-尿氨酸途径，促进小胶质细胞活化和增殖，及谷氨酸过量释放，最终导致神经毒性和BDNF减少[21,25]。

三、营养因素

1.维生素D：维生素D是调节钙磷代谢的脂溶性维生素，因老年人饮食摄入不足，户外活动减少等因素，维生素D缺乏在老年人群中普遍存在。目前已有多项研究证实维生素D缺乏是肌少症和抑郁症发生的共同危险因素，与肌量、肌力、躯体功能下降风险增加相关，亦被认为是抑郁症独立预测因子[26-27]。

活性维生素D具有影响肌细胞增殖分化、触发肌肉收缩及影响神经肌肉功能的作用[26,28]。有关维生素D缺乏在肌少症发生中的作用机制仍在研究中，目前认为与肌萎缩相关的通路明显上调，促炎症因子作用及线粒体氧化应激致超氧化物歧化酶降低有关[28]。而维生素D抗抑郁症的作用主要与其影响神经营养因子表达、单胺神经递质传递及神经免疫调节作用有关[27]。主要证据包括：①维生素D可有效调节如神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF等神经营养因子的表达，调节海马神经元长期存活、增殖、分化功能，从而影响抑郁症的发生[29]。②维生素D缺乏会影响5-HT神经元和多巴胺神经元的发育，从而影响单胺神经递质的传递[30-31]。③维生素D可能通过调节嘌呤离子通道型受体7（purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor,P2X7R）的活性和表达，防止长期应激引起的免疫系统过度激活[27]。④动物研究还发现，维生素D缺乏可导致抑郁大鼠的炎症标志物，特别是IL-1β和IL-6的增加[27,32]。由此可见，免疫系统过度激活可能是维生素D影响这两种疾病的共同途径。

2.n-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）：n-3PUFA作为人体的必需脂肪酸，有维持细胞膜完整性和调节神经递质的功能，而老年人对n-3 PUFA每日摄入量仍低于推荐摄入量。越来越多的证据显示补充n-3 PUFA对肌少症和抑郁症患者有益，因耐受性良好，不良反应少，作为替代、辅助或联合治疗手段越来越受到人们关注[33-34]。关于n-3 PUFA改善肌少症和抑郁症的确切机制仍在探索。目前研究发现其主要通过降低炎症细胞因子改善胰岛素敏感性，及激活mTOR改善骨骼肌的合成代谢，减少肌少症发生[33]。而其抗抑郁的作用机制主要包括抗炎作用及促进BDNF表达两方面[34]。有研究发现n-3 PUFA可降低IL-1β、TNF等与这两种疾病发生相关的炎症因子的水平[35]。综上可推测，n-3 PUFA的抗炎作用可能同时对这两种疾病有益。

3.锌：锌广泛存在于海马体和前额皮质中，对多种神经递质的合成具有重要影响，同时与骨骼肌结构和功能的长期稳定密切相关。因而虽然人体对锌的需求量很少，但其在肌少症和抑郁症的发生、发展及治疗中的作用不可忽视。锌可能通过抗氧化应激[36]减少肌肉萎缩及肌肉强度降低的风险，从而减少肌少症发生。另外可调节5-HT等神经递质的传送，影响HPA的功能，促进BDNF表达，与人的情绪、抑郁症状和行为密切相关[37]。

四、激素失调

1.雌激素：现有研究结果显示，雌激素水平下降与肌少症和抑郁症存在一定的联系[38-39]。此外，亦发现暴露于雌激素时间（生殖时间）的长短与绝经后抑郁症发生密切相关[40]。

雌激素影响肌少症发生的相关机制仍在研究中。目前发现雌激素具有调节肌肉线粒体功能和稳定肌纤维作用；抑制炎症反应，减少运动介导的肌肉损伤，还可刺激静止肌卫星细胞的激活和增殖，促进肌肉修复[38]。另外，有研究发现男性短期接受雌二醇补充治疗后,可减少中性粒细胞浸润,并增加骨骼肌的脂质代谢[41]。关于雌激素抗抑郁症的作用机制研究相对较少，目前发现雌激素可通过调节神经递质系统和协调背侧（杏仁核、前额皮层和海马体）和腹侧调节系统功能；优化应激反应、情绪处理和认知功能[39]，从而减少抑郁症的发生。

2.糖皮质激素：糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的类固醇激素，主要由HPA调节。临床发现，内源性途径及用药方式所致的糖皮质激素水平升高，都会促进肌少症的发生[42-43]。另外HPA是人体神经内分泌系统的重要组成部分，与应激反应和情绪的调节密切相关，长期过度的压力所致HPA的过度激活亦是抑郁症发生的重要因素[44]。

糖皮质激素相关性肌少症的发生机制比较复杂，目前发现主要与糖皮质激素影响蛋白质的合成与降解，促进脂肪堆积有关。一方面糖皮质激素可通过影响mRNA的翻译[45]，抑制mTOR信号转导[46]，增加肌抑制素的表达[46]等途径抑制骨骼肌蛋白质的合成。另一方面可致线粒体氧化损伤促进肌肉蛋白的分解，使骨骼肌萎缩[47]。再者，过量糖皮质激素可促进腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）激活蛋白激酶的活化抑制脂质分解[48]，导致骨骼肌脂肪浸润。关于糖皮质激素在抑郁症中的作用机制仍在研究中，有研究发现糖皮质激素的增加损害内侧前额叶皮层、海马体和杏仁核脑区调节压力、处理情绪、适应社会的能力[44]，从而增加了抑郁症发生风险。重度抑郁症患者往往伴有HPA相关激素的增加[49]，并抑制HPA活性，同时使糖皮质激素对HPA反馈抑制减弱,造成HPA亢奋，导致恶性循环。

3.甲状腺激素：甲状腺激素是调节机体生长、发育和代谢的重要内分泌激素，其受体在海马体和杏仁核等边缘系统广泛分布，主要由下丘脑-垂体-甲状腺轴调节。目前研究发现衰老引起甲状腺激素的下降可能是引起肌少症的重要原因[50]，而甲状腺功能的紊乱（甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退）均与抑郁症的发生相关[51]。

动物研究发现，甲状腺抵抗小鼠的骨骼肌再生功能受损，与肌卫星细胞活化和增殖不足有关[52]。Larsson等[53]还发现甲状腺激素3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3，5，3’triiodothyronine，T3）诱导可影响老龄大鼠慢抽搐比目鱼肌肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MYH）组成，增加MYH2和MYH1的表达。此外，甲状腺激素可增加腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，提高钙离子转运能力，增强肌肉收缩速率。因此与年龄相关的甲状腺激素缺乏可能通过影响骨骼肌再生和收缩功能从而导致肌肉萎缩。但有关甲状腺激素在抑郁症中作用机制的研究目前很少，可能因其影响大脑皮层的血流[54]，调节神经递质如NE、5-HT、多巴胺的传递[55]，从而影响人体情绪和有关行为。

随着衰老，身体各组织器官逐渐老化，抑郁症和肌少症成为影响老年人日常生活质量和身心健康的常见病，给家庭和社会带来经济与精神双重压力，越来越受到关注[56]。运动不足、炎症反应、营养因素及激素失调等可能是肌少症和抑郁症的共同危险因素。肌少症引起肌肉质量、肌肉功能及躯体功能的下降增加了抑郁症的发生风险，老年患者长期处于抑郁状态容易造成情绪低落、食欲下降、运动减少，促进肌少症的发生。虽然肌少症与抑郁症之间确实存在共同的致病因素，但有关两者之间因果关系及其相关机制的研究仍很少，今后需要加大此方面的研究，以期为肌少症与抑郁症的共同防治提供新思路。