2型糖尿病的全生命周期危险因素研究现状

毕宇芳

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科 上海市内分泌代谢病研究所，上海 200025）

糖尿病在世界范围内广泛流行，中国糖尿病患病率在过去40年间急剧增长。根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation,IDF）发布的最新数据，截至2021年，全球糖尿病患者多达5.37亿，全年约670万人死于糖尿病[1]，其中我国糖尿病患病人数最多。全国糖尿病流行病学调查数据显示，我国成人糖尿病患病率和糖尿病前期率分别为12.8%和35.2%[2]。糖尿病，尤其是2型糖尿病的患病率通常随着年龄的增长而增加，其高危及易感人群主要为老龄人群[1]。值得注意的是，我国65岁及以上老年人口数量位列世界第一[3]。巨大的糖尿病患病基数与糖尿病高风险人群储备，以及日益严峻的人口老龄化，将给社会造成沉重的经济负担。因此，针对糖尿病的发病特征，亟待针对各年龄人群的糖尿病相关危险因素，分别在全人群和高危人群中推进更有针对性、更经济高效的糖尿病精准防控。

生命早期危险因素

尽管老龄人口是糖尿病的重要易感人群，糖尿病的危险因素在生命早期就初现端倪。在全国范围内开展的一项大型前瞻性研究——中国心血管代谢与恶性肿瘤队列（China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort，4C）研究中，率先报道生命早期（胎儿期）饥荒暴露人群，成年后糖尿病的发生风险较未暴露人群增加17%[4]。另一项反映生命早期营养不良的危险因素是低出生体重。孟德尔随机研究提示，出生体重每降低1个标准差，成年2型糖尿病的患病风险增加194%[5-6]。对于生命早期已存在的危险因素，即使在成年期，依然有望通过改善生活方式与代谢指标，在一定程度上预防糖尿病的发生。成年期的理想心血管健康指标（ideal cardiovascular health metrics，ICVHM）有助于减弱生命早期危险因素导致的糖尿病风险。ICVHM是美国心脏协会（American Heart Association，AHA）提出的7项有助于改善长期心血管健康的指标，包括饮食、运动、吸烟、体重、血糖、血压、血脂。研究发现，成年后保持2个及以上ICVHM可显著改善早期饥荒暴露导致的糖尿病风险，提示孕期及婴幼儿时期的营养状态及成年后的心血管状况，对未来糖尿病风险的预防具有重要作用[4]。

青年期危险因素

青年期是生命周期中相对健康的时期，然而对于女性依然存在一段糖尿病的易感期，即妊娠期。妊娠期特有的生理变化给机体的胰岛素调控与血糖代谢带来挑战[7]。其中，妊娠期糖尿病、超重与妊娠后体重增加，都是增加2型糖尿病风险的重要危险因素[8-10]。在妊娠期，机体分泌的催乳素具有保护胰岛β细胞、提高胰岛素敏感性的功能，从而帮助机体调控额外增加的血糖，维持血糖稳态。那么非妊娠期，泌乳素对血糖调节的作用是否依然存在？我们的一项前瞻性队列研究率先证实，在非妊娠人群中，血清正常高催乳素水平对血糖代谢状态具有显著保护作用，创新揭示催乳素调节通路可能是糖尿病预防的潜在干预靶点[11]。

中年期和老年期危险因素

世界卫生组织（World Health Organization）将中年期和老年期分别定义为年龄45～59岁以及60岁及以上，为糖尿病的易感时期，也是既往关于糖尿病危险因素研究中关注最多的人群。既往研究明确了多种糖尿病可改变的危险因素，包括生活方式如饮食、运动、睡眠、吸烟、饮酒等，以及代谢状态如糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、高血压、高血脂等[12-15]。然而，不同年龄阶段人群的社会经济、生活方式和代谢状态不尽相同，可能导致对糖尿病易感性的差异[16]。因此，开展针对糖尿病年龄特异性的可改变危险因素谱的国家级调查，对促进糖尿病个性化预防和控制策略的制定至关重要，尤其是正在经历糖尿病流行和人口快速老龄化的国家。

针对这一关键问题，我们进一步在4C研究中寻求答案。通过探讨4个年龄组（40～＜55岁、55～＜65岁、65～＜75岁和≥75岁）人群中，12项可改变的社会经济危险因素（受教育程度较低和中低级职业）、生活方式危险因素（不健康饮食、缺乏运动、当前饮酒、当前吸烟和不健康睡眠）和代谢危险因素（全身型或腹型肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病前期、高血压和血脂异常）与糖尿病发生风险之间的相关性及人群归因危险度百分比（population-attributable risk percentage,PARP），率先提出中国成年人年龄特异性的糖尿病相关可改变危险因素谱[17]。在所有4个年龄组中，大多糖尿病新发病例均归因于代谢危险因素，但可归因于代谢危险因素的糖尿病风险随年龄增长略有下降。在40～＜55岁人群中，代谢危险因素对新发糖尿病的贡献度为73.8%；而在≥75岁人群中为65.5%；其中，糖尿病前期和高血压是新发糖尿病的主要危险因素。另一方面，可归因于生活方式危险因素的糖尿病风险随年龄增长显著增加：在40～＜55岁人群中，生活方式PARP为9.9%。在≥75岁人群中PARP为29.7%，其中不健康睡眠是≥75岁人群中对糖尿病风险贡献度最大的生活方式危险因素（PARP为17.0%）。社会经济危险因素对糖尿病的影响主要来自于受教育程度较低，但是在≥75岁研究对象中，受教育程度较低并未贡献额外的糖尿病风险。

当前研究证据初步提示，针对不同年龄阶段人群，优先考虑对糖尿病贡献度较大的危险因素进而有效预防和管理糖尿病的重要性。然而，在糖尿病的预防控制和临床管理中，由于缺乏不同特征中老年人群的临床流行病与干预研究的具体信息，几乎没有循证指导，这是当前糖尿病临床管理中的显著局限[16]。特别是老年糖尿病患者常并发多种心脑血管并发症，在医疗资源、机体功能和认知状态等方面各不相同，因此需要对老年糖尿病患者谨慎制定个体化治疗方案。

事实上，机体在不同生命周期中所处的社会环境、生活方式、功能健康、自我认知等状态均有其年龄阶段的特征，具有不同年龄阶段人群对糖尿病易感性的差异[18]。以基因组学为基础的多组学平台、生物信息学技术和大数据解析策略的进步，为深入研究年龄特异性的机体生理和病理特征奠定了基础[19]。从糖尿病的全生命周期危险因素研究的角度，以下几个科学问题值得进一步研究和思考：①是否有必要根据重点年龄层区分筛查和诊断糖耐量受损、糖尿病前期以及糖尿病的最佳生物标志物及其阈值。②针对老年人群，是否有必要划分不同糖化血红蛋白阈值在不同年龄层中的控糖目标范围。③与糖尿病前期和患有糖尿病的年轻人群相比，老年人群的血糖控制与疾病转归的关联有何不同。④是否有必要根据糖尿病患者的代谢状态与并发症情况，借助多组学大数据分析技术区分糖尿病患者的实际机体年龄与生理年龄。

综上所述，尽管目前糖尿病的全生命周期危险因素研究领域仍处于证据积累阶段，但有限的研究结果已经提示，精细刻画不同年龄阶段人群的糖尿病危险因素谱，尤其是可改变的、可作为潜在干预靶点的危险因素，对于循证建立更精准有效的糖尿病个体化防控策略，具有重要的理论和实践意义。