儿童亚临床甲状腺功能减退的诊治：困惑与共识

孙烁烁， 韦 晓， 陈国芳， 刘 超

（南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科 江苏省中医药研究院瘿病证治重点研究室，江苏 南京 210028）

亚临床甲状腺功能减退 （甲减）（subclinical hypothyroidism,SCH）是指基于实验室检查，以血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）水平高于参考范围上限，而游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）水平正常为特征的一类疾病[1-3]。成年人中SCH较为常见，是否需要治疗取决于TSH值、有无甲减症状以及心血管疾病患病风险。前瞻性研究显示，平均随访31.7个月后，40%TSH为10～14.9 mU/L和85%TSH为15～19.9 mU/L的患者发展成临床甲减[2]。另外，成年SCH患者出现胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能障碍、冠心病和心力衰竭的风险亦显著增加。鉴于此，对血清TSH≥10 mU/L或TSH＜10 mU/L但有甲减症状的成人患者，多数指南均推荐使用左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）替代治疗。然而，儿童和青少年SCH存在与成人明显不同的特点，关于SCH患病率的流行病学研究有限。有调查显示，美国儿童SCH的患病率为1.7%左右[1,3]，我国暂无相关大样本调查数据。儿童SCH进展为临床甲减的风险低于成人，其与生长发育、神经认知以及代谢相关疾病之间的关系并未得到确认[3-4]。在TSH水平升高的儿童中，当前尚缺乏前瞻性研究明确TSH切点值，以预测进展为临床甲减的风险。在治疗方面，循证学证据显示，仅重度SCH患者可从LT4治疗中获益，轻度患者的治疗效果尚不确定。现有证据不足以推荐对所有轻度和无症状SCH患儿进行替代治疗，但强调进一步评估病因以及积极随访观察的必要性[4]。本文综述儿童SCH的主要特征、诊治策略和研究进展，旨在为临床医师规范处理这类疾病提供科学参考。

儿童SCH的病因

一、桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis,HT）与遗传综合征

同成人甲减一样，儿童SCH最常见的病因亦是HT。临床表现为甲状腺肿、血清TSH水平升高、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）滴度显著增高等。这类病因导致的SCH较容易进展为临床甲减。有资料显示，53%血清TSH轻度升高的HT儿童和青少年在1～5年内进展为临床甲减[1]。

SCH患儿可伴发遗传综合征，包括特纳综合征（Turner syndrome,TS）和唐氏综合征（Down syndrome,DS）[5]。TS患儿约31.4%发生SCH，主要由HT所致，其临床甲减风险明显增加[6-8]。一项纳入90例TS女童（伴HT）的研究显示，高达67.7%患儿（不考虑核型的情况下）在4.9年的中位随访期内进展为临床甲减[8]。此外，SCH在DS中的发病率是普通人群的10倍，患病率为25.3%～60%[1,9]。20例DS患儿（伴HT）4～6年的随访数据显示，14例患儿的TSH水平恢复正常，仅1例进展为临床甲减[4]。至于DS较TS患儿不容易进展为临床甲减的原因，目前并无合理的解释，可能与基因缺陷导致的免疫异常不完全一致相关。

二、肥胖

SCH在超重和肥胖儿童中较常见，患病率为7%～23%[3]。目前，肥胖儿童TSH升高的病理机制尚未阐明。然而，肥胖儿童的甲状腺功能异常大多在减重后得以恢复[3]。可见，肥胖患者TSH升高具有可逆性，故SCH更可能是肥胖的后果而非其病因[1,3,9]。TSH浓度增加可能是为了适应机体内环境的改变，增加能量消耗。由此，有学者提出脂肪组织-下丘脑垂体-甲状腺轴这一概念和相关假说。脂肪细胞分泌的瘦素可能介导了脂肪细胞与下丘脑之间的相互作用，导致促甲状腺激素释放激素 （thyrotropin-releasing hormone,TRH）和TSH的释放增加及外周T4向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3，5，3’triiodothyronine,T3）的转化[10]。

三、药物、电离辐射和碘缺乏或碘过量

干扰素α、胺碘酮、抗逆转录病毒药物、抗癫痫药物等可引起甲状腺功能变化，停止用药后通常可以恢复正常[11]。暴露于电离辐射也会导致轻度甲状腺功能紊乱。业已证实，接受照射治疗或暴露于辐射环境，10岁以下儿童极易患SCH。此外，长期低碘摄入可能导致SCH、甲状腺肿，甚至明显的甲减；而高碘摄入的儿童、青少年也易于发生SCH[12-13]。一项韩国儿童、青少年的健康调查报告显示，相比于碘摄入充足的受试者，低碘摄入和高碘摄入均使SCH患病率显著升高[13]，适碘饮食的重要性由此可见一斑。

四、新生儿高TSH血症

新生儿高TSH血症是指涵盖SCH、甲状腺激素抵抗或TSH不敏感综合征在内的一组疾病。在新生儿高TSH血症中，大多数TSH水平轻度升高的新生儿甲状腺功能逐渐恢复正常，32%的新生儿可能持续存在TSH异常[1]。

目前，新生儿高TSH血症的病因及其不良影响仍不明确，但已确定新生儿SCH与母体碘缺乏或过量、使用抗甲状腺药物和早产等因素直接相关。另外，甲状腺激素、TSH受体（TSH receptor,TSHR）或基因缺陷可导致甲状腺激素抵抗或TSH不敏感综合征，呈现TSH代偿性升高的表象，而非真正的SCH。研究发现，编码TSHR或双氧化酶2（dual oxidase 2,DUOX2）的基因杂合子突变与新生儿血清TSH升高密切关联；而且约30%SCH患儿可以归属于单纯或复合TSHR杂合子突变[14]。当然，新生儿高TSH血症也可见于复杂的综合征，如假性甲减或脑-肺-甲状腺综合征[1]。

五、特发性SCH

特发性SCH即未明确病因的SCH。与HT所致的SCH患儿相比，特发性SCH的危险度更低，甲状腺功能恢复正常的比例更高。在一项为期2年的随访研究中，轻度HT相关的SCH患儿进展为临床甲减的风险较高（53.1%），而TSH恢复正常的概率（21.9%）相对较低[15]。然而，轻度特发性SCH患儿进展为临床甲减的概率（11.1%）较低，TSH恢复正常的概率（41.1%）明显高于HT伴SCH的患儿[15]。

六、其他

非自身免疫性TSH升高的其他因素包括超氧化物歧化酶-1的基因拷贝数增加、对TSH作用的抵抗、锌缺乏等。此外，甲状腺先天发育异常亦是儿童SCH的重要原因之一[1]。

儿童SCH是良性缓慢进展性疾病，其发展为临床甲减的风险较成人低。超过70%甲状腺自身抗体阴性患儿甲状腺功能可恢复正常[9]。进展为临床甲减的风险取决于诸多因素。有研究发现，甲状腺肿、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody,TgAb）升高、存在乳糜泻、随访中TPOAb和TSH水平逐渐升高、年龄增长、基线较高的TSH水平是进展为临床甲减的危险因素。另有学者指出，初始TSH高于7.5 mU/L、女性、甲状腺自身抗体阳性等是TSH持续升高的预测因素[1,3,15-18]。

儿童SCH的不良影响

绝大部分SCH患儿无明显甲减症状和体征[9]。但部分研究显示，SCH对儿童生长发育、认知功能等方面可能存在不良影响。

一、生长发育与骨骼健康

身材矮小和骨龄迟缓是临床甲减或重度SCH的2种常见表现。相比之下，轻度SCH患儿的线性生长和骨成熟度通常没有受损[3-4]。并且，在TSHR基因杂合子突变的青春期前儿童中，也并未发现骨骼发育异常[14]。

二、认知功能异常

目前，SCH对新生儿神经心理发育影响的研究相对较少。而在年龄较大的儿童中，SCH与神经心理发育之间关系的研究结果并不一致[9]。有学者认为，SCH对儿童的神经心理发育存在潜在不良影响，可能导致其认知功能和智力下降，但亦存在与之相悖的研究结论[16]。近来，小样本研究报道，SCH患儿认知功能正常，但存在神经电生理异常。随着时间的推移，这些早期变化是否会导致明显的神经认知功能改变，还需进一步评估[19]。

三、心脏代谢改变

SCH患儿可能会出现促动脉粥样硬化指标轻微异常[1,20]。与甲状腺功能正常儿童相比，SCH患儿的总胆固醇和三酰甘油水平更高。一项旨在明确SCH患儿中促动脉粥样硬化病变主要因素的多变量分析显示，与心血管风险独立相关的是SCH持续时间[21]。在患病持续2年以上的SCH患儿中，调整体质量指数后，大多数心血管风险因素（同型半胱氨酸、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇等）仍然与SCH持续状态显著相关。根据这一发现可以推断，长期未经治疗的SCH可能在早期动脉粥样硬化变化中起直接作用，而非由内脏肥胖或其他混杂因素介导。

四、其他

即使体重正常的儿童，持续SCH亦与内脏脂肪指数增高相关[1]。肥胖相关的SCH与非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）相关。横断面研究显示，肥胖相关的SCH可导致NASH的发生[22]。此外，TSH水平与胰岛素水平及评估稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）呈正相关。但迄今尚无文献进一步报道SCH与糖代谢改变之间的关系。

儿童SCH的诊断

一、诊断指标及切点

当TSH水平在参考范围上限和9.9 mU/L之间时，为1级或轻度SCH；当TSH≥10 mU/L时，为2级或重度SCH[2]。TSH参考范围上限为4.0～5.0 mU/L，但不同年龄段患儿存在较大差异[16,23]。如有研究组将受试者分为9个年龄组，分析0～20岁儿童及青少年的TSH水平，血清TSH值的第50百分位数值为1.86～2.53 mU/L，而尾端上限值（第97.5百分位数值）则达4.23～4.88 mU/L[24]。

新生儿的甲状腺功能水平呈动态变化，采用第三代检测技术，若1月龄以上的新生儿血清TSH＞5 mU/L，可视为甲状腺功能异常[9]。在儿童及青少年期，甲状腺激素及TSH水平均随年龄增长逐步下降。由于儿童FT4水平呈现动态变化并稍高于普通成人，故现多针对该值设定儿童期各年龄段特异标准值。TSH参考范围上限是诊断SCH的关键，故有必要界定各年龄段特异性参考范围以判别SCH。2014年欧洲甲状腺学会（European Thyroid Association,ETA）关于孕妇与儿童SCH的指南提出，目前部分研究组结合正常儿童各年龄段的总T4（total T4，TT4）或FT4水平，分别设定了跨度较大的TSH参考范围上限，为5～10 mU/L[9]，其可行性及其对预后的判断价值尚待更多的研究加以证实。

二、病因诊断

不伴有甲状腺激素异常的TSH升高是SCH确诊的唯一标准。但在临床工作中，尚需结合病史特点、临床表现及辅助检查以明确病因。绝大多数SCH患儿无典型甲减的症状和体征。病史采集时，应关注家族中是否存在SCH、甲状腺肿、自身免疫性疾病、遗传性疾病及其他内分泌代谢疾病；应询问患儿有无干扰甲状腺功能的药物使用、电离辐射暴露、新生儿高TSH血症、高碘/低碘摄入、自身免疫性疾病、遗传疾病等问题。临床检查旨在识别甲减、甲状腺肿的迹象，并辨别遗传相关的畸形特征。实验室检查可明确是否存在甲状腺自身抗体阳性。甲状腺超声进一步评估有无形态和结构异常。此外，还可对家族性SCH及遗传综合征相关病例进行基因检测。

儿童SCH管理

目前，尚缺乏对SCH患儿的长期观察及LT4治疗效果的高质量研究数据[1,3,9,16]，SCH的管理尚存在争议。

一、病情监测

病情监测对SCH患儿后续治疗及转归至关重要。若无潜在甲状腺疾病、无相关自身免疫性疾病或遗传性疾病，其进展为临床甲减的风险不高，可定期随访。在血清TSH水平较高、甲状腺肿大、存在甲减症状的情况下，考虑LT4治疗[25]。随访期间应定期评估，以确保患儿病情稳定。对自身免疫性疾病或染色体异常的患儿，尤其需要密切监测。

新生儿初次与再次检测TSH的间隔以3～4周为宜。ETA指南推荐，若1月龄以上患儿接受LT4治疗且3岁尝试停药后TSH持续升高，需行甲状腺影像学检查判断是否存在甲状腺缺如或结构异常。如果存在，可能为永久性SCH。必要时，需检测甲状腺激素合成相关基因是否存在异常[9]。欧洲儿科内分泌学会 （European Society for Paediatric Endocrinology,ESPE）关于先天性甲减筛查、诊断和治疗指南指出，TSH为初筛的重要指标。该指南补充建议，对于TSH升高（＜20 mU/L）持续时间超过3～4周的婴儿，尤其是TSH在10 mU/L左右时，应考虑1～2周后重复检测[26]。

对于3岁以上的SCH患儿，需结合甲状腺自身抗体检测结果，制定管理方案。由于甲状腺自身抗体阴性的SCH患儿病情进展缓慢，可每年检测1次血清TSH和TPOAb水平，若无进展，则延长复查周期。伴TPOAb和（或）TgAb水平升高的患儿应每6～12个月监测其TSH水平[9]。若初始TSH＞10 mU/L且未接受治疗，则需更频繁地监测TSH的变化。期间，可适时进行甲状腺超声检查评估持续性SCH的病因。

二、药物治疗

是否行LT4替代治疗取决于多种因素，包括患儿年龄、TSH值、SCH持续时间、临床表现、遗传表型、父母意愿等。ETA指南推荐，若超过1月龄婴儿血清TSH水平未恢复正常（TSH＞5 mU/L），需予LT4补充治疗至3岁。3岁时儿童大脑发育较少依赖于甲状腺激素，可尝试停药2～3周，以判断甲减属于暂时性还是永久性[9]。ESPE指南则提出，若新生儿血清FT4水平正常，而TSH浓度持续高于20 mU/L，应开始LT4治疗。若TSH浓度为6～20 mU/L，因尚无足够证据推荐或反对治疗，需根据个体情况进行选择[26]。该指南推荐的LT4初始口服剂量为10～15μg/（kg·d），若需静脉治疗，其剂量不应超过口服剂量的80%，并根据TSH和FT4测定值调整剂量。总体而言，假如SCH患儿存在以下任一情况：TSH水平＞10 mU/L、存在甲状腺肿大或结节性甲状腺肿、有甲减相关症状或体征的持续性SCH，则提倡予以LT4治疗[1,4]。然而，无论治疗与否，都需先与患儿家长仔细沟通，告知风险与潜在获益后再共同决定。

LT4治疗可调节脂质代谢、改善神经认知、减缓幼年辐射影响。如LT4治疗可改善SCH患儿体内的脂质代谢异常并恢复心脏功能[1,3]。对持续性SCH合并心血管危险因素的患儿，尚需进一步的长期对照研究来阐明两者的相关性，以及LT4治疗是否能有效预防心血管疾病的发生[1]。研究显示，LT4治疗可改善轻度SCH患儿的视觉和语言记忆能力[27]。然而，最近一项针对轻度和长期特发性SCH患儿的前瞻性研究表明，与未接受LT4治疗的SCH患儿相比，经2年LT4治疗后的患儿神经认知功能无显著变化[28]。尚需大量临床研究佐证LT4治疗在SCH患儿认知方面的应用价值。此外，对于有颈部放射治疗（放疗）史的SCH患儿，特别是伴有甲状腺结节或其他危险因素（暴露年龄小、高剂量辐射、个人和家族易感性）者，LT4补充治疗可降低TSH对甲状腺上皮细胞的刺激作用，进而降低甲状腺癌患病风险[1]。

TSHR基因突变的患儿是否需要补充LT4尚存争议。对TSHR杂合子突变患儿的长期随访研究表明，患儿体内呈现稳定的代偿状态，无需替代治疗。然而，如果在早产儿、小于胎龄儿、多胎妊娠后出生的婴儿、通过辅助生殖技术受孕的婴儿中检测到TSHR的杂合子突变，可考虑补充LT4[1,14]。而在双等位基因突变的情况下，患儿存在甲状腺激素抵抗综合征（thyroid hormone resistance syndrome,THRS），可致重度甲减。若在双等位基因突变者中观察到TSH水平升高伴FT4浓度下降的趋势，则需长期随访并考虑是否行LT4替代治疗[29]。

目前，儿童SCH的相关研究有限，尚存在较多不确定性问题有待进一步探讨，其诊疗方案亦需不断完善。在诊断儿童SCH时，应掌握病因，辨析诊断指标及依据，排除干扰因素。管理SCH患儿时，应定期监测、动态评估，以早期发现可能获益于LT4替代治疗的儿童。提高对儿童SCH病因、不良影响、诊断的认识，将有助于制定合理的监测及治疗策略。