替妥木单抗：Graves眼病的新希望

朱宋达， 陈国芳， 徐书杭， 刘 超

（南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科，江苏省中医药研究院，江苏 南京 210028）

Graves眼病又称甲状腺相关性眼病，是一种自身免疫性疾病，主要见于Graves病（Graves disease，GD）患者，少数属于桥本甲状腺炎并发症。临床表现为眼睛干涩、眼睑萎缩或肿胀、结膜充血或水肿，有异物感、眼球疼痛，以及突眼、复视、重影，视力下降等。流行病学调查数据显示近50%GD患者合并Graves眼病，每年每10 000人中约有2例新增Graves眼病患者，其中严重浸润性突眼者占2%～5%，女性患病率高于男性，40～60岁患病率最高[1-2]。

目前，国际上大多采用欧洲甲状腺相关性眼病研究组（European Group on Graves Orbitopathy,EUGOGO）推荐的临床活动度评分（cinical activity score,CAS）对Graves眼病的临床表现进行评估，临床上以3分为界划分静止期与活动期，或采用轻度、中重度以及危及视力的严重程度分级[3-4]。虽然Graves眼病患病率偏低，但对患者日常生活的影响巨大，且主流的治疗措施如药物治疗、眶内放射治疗及手术治疗具有疗效欠佳、病程反复、不良反应多等问题，使得Graves眼病成为临床医师和患者共同面对的难题。晚近，一种新型的靶向药物替妥木单抗（teprotumumab）因为安全性和有效性更好，于2020年1月21日获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准，为Graves眼病的高效治疗带来曙光。?

Graves眼病的治疗现状不容乐观

在Graves眼病的三类主要治疗方式（药物治疗、眶内放射治疗及手术治疗）中，药物疗法仍然是医师和Graves眼病患者的首选。

硒是轻度Graves眼病的一线药物，被更多用于预防该病的进展；糖皮质激素则是中重度Graves眼病患者使用的主要制剂，可降低眼眶组织内部促炎细胞因子的活化，减轻眼眶成纤维细胞（orbital fibroblasts，OF）的增殖[5]。每天服用50～100 mg泼尼松对50%～60%的活动性Graves眼病患者的炎症反应有效，但常在停药或剂量减少后复发；眼眶内局部注射曲安奈德或地塞米松治疗Graves眼病的有效性也已被证实，而静脉注射甲泼尼龙（起始6周0.5 g/周，再持续6周0.25 g/周）可对70%～80%的活动性Graves眼病患者起效，且较口服类药物安全性更好[6]。但糖皮质激素治疗的总体有效率较低，对突眼度以及复视的改善不尽如人意，其安全隐患更不容忽视。长期使用可能导致急性肝衰竭、心血管事件、糖尿病、高血压、骨代谢异常等不良反应，其中肝脏损伤风险的增加甚至会造成患者死亡[7]。

利妥昔单抗是B细胞单克隆抗体，在Graves眼病治疗中的地位和作用争议较大。2015年对其进行的两项临床试验得出相互矛盾的结果。Stan等[8]的研究显示，利妥昔单抗较安慰剂未表现出显著的优势；Salvi等[9]则发现，利妥昔单抗的疗效优于静脉注射甲泼尼龙。对于活动性Graves眼病患者宜在早期给予利妥昔单抗，而对于严重患者尚需更多数据支持[10]。托珠单抗也是一种单克隆抗体，通过抑制白介素-6减少眼眶脂肪细胞的生成和炎症反应的发生，有限的试验结果证明其能在一定程度上改善临床眼征，但对复视无明显疗效[11]。

A型肉毒毒素和透明质酸的眶内注射治疗可应用于眼睑回缩，改善结膜和角膜暴露，从而缓解眼干多泪、异物感等症状，仅适用于非活动性Graves眼病患者，且在治疗效果和时长上均有不足。甲氨蝶呤主要是类风湿性关节炎等自身免疫疾病的治疗药物，能部分缓解Graves眼病患者的眼部症状[12]。吗替麦考酚酯作为一种免疫抑制剂，对T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖与凋亡、淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化、白细胞进入炎症部位等细胞活动均有抑制作用[13]。但其在Graves眼病治疗中的有效性和安全性尚需更多临床研究加以证实，加之价格较高，疗程较长，其实用价值有待商榷。硫唑嘌呤、环孢素A等药物，因其单独使用对Graves眼病患者少有益处，一直未能进入Graves眼病治疗的第一梯队，仅联合药物进行治疗[14]。

尽管上述已被纳入Graves眼病临床管理的选择品系繁多，但并不能满足目前医患双方对该病治疗结果的要求。因此，一些新的免疫治疗措施正在不断尝试和完善。其中，替妥木单抗作为一种抑制胰岛素样生长因子1受体（insulinlike growth factor-1 receptor，IGF-1R）信号通路的生物制剂通过了Ⅱ期与Ⅲ期临床试验，并被指定为罕用药、突破性疗法和快速通道药物，以其优越的临床疗效和安全性受到学术界的关注，亦给Graves眼病患者带来了新希望。

IGF-1信号转导系统与Graves眼病发生发展密切关联

Graves眼病是甲状腺自身免疫反应的产物，基于转基因小鼠进行的研究显示，促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）α亚基蛋白对于导致GD发生、发展的TSHR抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）的产生至关重要[15]，大多数活动性Graves眼病患者体内均可以检测出TRAb。不过，小部分甚至伴有严重眼部症状的Graves眼病患者TRAb呈阴性[16]，提示其他自身免疫性抗原亦可能参与了Graves眼病的发病机制。

在20世纪90年代的研究中，发现Graves眼病患者体内有可与OF表面结合的未知自身抗体，10年后，该结合位点被确认为IGF-1[17]。我们团队总结过IGF-1R在Graves眼病发病机制中的作用，并对IGF-1在GD患者的甲状腺细胞、OF等组织中的表达和意义作了详细介绍[18]。当用自身抗体干扰IGF-1R或转染无IGF-IR的成纤维细胞后，TRAb的信号转导受抑，提示GD患者的TRAb可以激活IGF-1R并提高其在OF上的表达[19]。

Graves眼病患者眼眶组织中过度表达的IGF-1R进一步活化OF，成为Graves眼病整个发病机制的关键[1]。OF的过度活化与增殖可以正反馈性增加脂肪细胞的含量[20]，并诱导T细胞分泌多种细胞因子和趋化因子，后者再继续激活T细胞或B细胞，产生各种自身抗体和促炎细胞因子（如白介素2、干扰素γ和肿瘤坏死因子α等），浸润眼眶组织，产生持续的炎症反应，继之刺激糖胺聚糖（包括透明质酸）不断分泌。沉积的透明质酸通过水合作用增大细胞体积，并抵抗细胞凋亡，由此引起眼外肌肿胀。同时，OF在IGF-1R的诱导下分化为肌成纤维细胞和脂肪细胞，加重眼眶组织的纤维化，继而引发复视、眼睑萎缩、眼压增高、眼球突出等临床表现，甚至造成视神经损伤[19，21]。

IGF-1R并不是孤立的信号转导系统。已有研究发现，TSHR发挥作用至少部分依赖于IGF-1R的活性。新近的试验也表明，TSHR和IGF-1R下游信号之间存在一定重叠[22]，在部分Graves眼病患者的血清中检测到特有的抗IGF-1R抗体，后者可激活IGF-1R，启动相应的信号转导通道。Krieger等[23]认为，TRAb通过TSHR和IGF-1R交联直接刺激OF，产生透明质酸并参与眼眶组织的炎症反应。结合动物实验，TSHR不仅影响IGF-1R水平，还影响其亚型在OF中的分布及对IGF-1的反应。Paik等[24]则发现，IGF-1在增加TSHR信使RNA（messenger RNA，mRNA）和蛋白质表达的同时，还通过诱导TSHR向质膜转运，增强了OF细胞表面的功能性TSHR表达。

由此可见，TSHR和IGF-1R两条信号通路之间密切关联，共同参与Graves眼病的发病。所以，阻断IGF-1R通路成为减弱TSHR和IGF-1R的信号转导、延迟或终止Graves眼病患者疾病恶化的可行方案之一，这为寻求、开发替妥木单抗等IGF-1R靶向抑制剂提供了初步的理论基础。

替妥木单抗带来的惊喜

一、药代动力学和药效动力学

Horizon公司根据40例Graves眼病患者静脉输注替妥木单抗的数据建立了二室模型，发现以初始输注10 mg/kg，继而每3周输注20 mg/kg，累积输注8次的方式用药后，浓度-时间曲线下平均面积为138 mg·h/mL，峰值浓度为632μg/mL。替妥木单抗的中央室和周边室分布容积分别为3.26 L和4.32 L，半减期为20 d，平均清除率为0.27 L/d；这些数据不受患者的年龄、性别、种族、体重和肾功能损伤的影响[25]。

就现有数据与同样作为单克隆抗体的二线药物利妥昔单抗相比，替妥木单抗的半减期和峰值浓度均有优势。在前期进行的肿瘤相关研究中，观察到该药每周1次9.0 mg/kg和每3周1次16 mg/kg进行静脉输注时，人体耐受性良好，且长期（52周）使用后也未发现药物毒性反应[26]。但替妥木单抗的平均血浆清除率相对偏低，且尚不明确肝功能异常是否对其体内代谢产生影响。由于上市时间短，临床研究不足，药物的代谢数据不完善，亦缺乏对机体作用机制的全面研究及对药物间相互作用的评估，故替妥木单抗的药代动力学和药效动力学的详细特性尚待进一步探究。

二、有效性

Graves眼病接受治疗的有效性可通过临床表现进行评估。主要评价标准为24周疗程结束后CAS评分减少≥2分和眼球突出减少≥2 mm（同时对侧眼球无突眼加重）。次要结果包括整体评估（CAS减少≥2分、突眼减少≥2 mm），终点CAS评分为0或1，突眼程度的平均变化，主观复视评分减轻≥1级，以及Graves眼病特定生活质量问卷[27]在试验期间总分的平均变化（≥6分）。

目前已有2项随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共对170例受试者进行数据采集与分析。在Ⅱ期试验[28]中，替妥木单抗干预组（42例）中29例治疗有效，安慰剂组（45例）9例治疗有效，在整体评估、终点CAS为0或1分、突眼程度平均变化、主观复视评分减轻以及Graves眼病特定生活质量问卷总体评分的平均变化等观察终点中，干预组明显优于安慰剂。第6周时，干预组18例（43%）达到有效标准，而安慰剂组仅2例（4%），且差异随着疗程进展而增大，可见替妥木单抗不仅疗效显著，而且显效迅速。

48周的随访中发现干预组的持续有效率也高于对照组。此外，干预组需进行额外眼部治疗（如眼眶减压、类固醇激素等）的受试者比例低于对照组[29]。

Ⅲ期试验[30]的结果与Ⅱ期试验类似，替妥木单抗组（n=41）的所有次要结果都明显优于安慰剂组（n=42）。此外，在接受眼眶磁共振成像的替妥木单抗组6例患者中，均可见眼外肌肉和（或）眼眶脂肪体积减少。

Ⅲ期试验后续随访中有部分患者复发且达到了治疗标准。研究者针对这些患者进行了进一步多中心、开放标签扩展性研究[29]，发现部分患者在后续替妥木单抗治疗中临床症状改善。目前，相关数据正在统计分析中，尚未公之于众。

上述试验表明替妥木单抗改善各项临床症状比安慰剂更快速、有效，即使对发病时间较长的慢性眼病患者也颇有成效；现有研究均以CAS量表作为主要判断标准之一，该评分系统存在主观性及非特异性，可能使替妥木单抗的临床疗效被低估。若Graves眼病患者存在重度知觉障碍和压迫性视神经病变，替妥木单抗对眼外肌、眼眶脂肪体积和主观复视的减少或将辅助矫正手术改善这些症状。

三、安全性

在Ⅱ期和Ⅲ期试验[28,30]中，将发生率≥5%的不适症状定义为不良反应，替妥木单抗组不良反应发生率高于对照组，主要包括肌痉挛、恶心、脱发、腹泻、疲劳、高血糖、听力障碍、痛觉障碍、头痛和皮肤干燥。替妥木单抗在消化、神经、内分泌系统等多方面存在不良反应，但大多症状轻微，不影响治疗，且易被干预，唯有高血糖是明确与药物有关的不良事件。

在临床使用中，医护人员必须优先考虑用药安全。目前缺少对孕妇、婴幼儿、老年人等特殊人群用药的研究，特别是对已怀孕或备孕的女性应及时告知该药可能对胎儿造成的伤害，并在后续用药过程中防止患者怀孕；有炎症性肠病风险的患者应注意消化道出血、腹痛、腹泻等胃肠道急性症状；糖尿病患者在使用该药时应重新评估降糖方案；对于无上述风险的患者则应由医护人员指导其识别输液反应的迹象和症状，发生时需及时停药就诊。

总结与展望

Graves眼病是困扰临床医师和患者的一大难题，因其面部表现可怖、针对性药物缺乏、病情迁延反复等特点，可能影响患者的身心健康。虽然治疗Graves眼病面临很多困难，但随着基础研究的不断深入，IGF-1R信号转导系统成为新的治疗方向，完成了Ⅲ期临床试验的替妥木单抗结果也令人惊喜，除了占据优势的药代动力学外，对突眼度、复视等眼征的显著改善、临床获益的效率高以及不良反应的安全可控都成为其临床应用的优势。

然而，仍需解决以下问题。①替妥木单抗作为新药，其代谢动力学与效应动力学资料均不完善；目前临床研究的样本量偏少，安全性数据单薄，且对照试验仅限于安慰剂，未与当前主流使用的糖皮质激素进行对比。若要广泛应用于临床，必须扩大样本数量，完善临床数据。②替妥木单抗的疗效更多体现在中重度Graves眼病患者中，随着GD及Graves眼病患者的日益增多，如何有效预防新诊断GD患者发生Graves眼病，或阻止轻症患者病程进一步恶化也是临床实践中必须重视的问题。③在Graves眼病的发病机制中，仍有许多新通路、新靶点等待探寻。Taylor等[13]认为，该病的治疗思路不应局限于免疫方面，如非免疫抑制性治疗靶点叉头框蛋白O（forkhead box O，FOXO）转录因子在Graves眼病中充当TSHR和IGF-1R信号转导通路的汇合点，可以保护OF免受脂肪或透明质酸过度生成的影响；还有学者通过研究针对透明质酸沉积的天然化合物（如白藜芦醇、小檗碱等）[31]，发现这些成分具有良好的胃肠道吸收和血脑屏障通透性，可以通过改善眼眶水肿、眼球突出等眼征对Graves眼病进行有效治疗。究竟哪种制剂将成为Graves眼病新的一线药物，尚需要更全面、更深入、更长远的研究，以便为Graves眼病患者提供最优化的治疗方案。