胃底腺息肉与质子泵抑制剂及胃癌的相关性

2021-12-05黄诗琴

协和医学杂志 2021年2期

黄诗琴，徐杨

中南大学湘雅二医院消化内科，长沙 410011

随着内镜检查的普及以及检查技术的提高，胃息肉的检出率越来越高。其中，胃底腺息肉(fundic gland polyp，FGP)的占比增幅尤为显著，这一现象引起了人们的关注与重视。在过去，这些息肉通常被认为与家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)有关。近年来，越来越多的研究发现，长期使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)的患者中FGP的检出率明显增多。此外，FGP与胃癌的相关性也引起了人们关注。本文总结国内外关于FGP与PPI以及胃癌的相关性研究，旨在为FGP的管理策略提供依据，并促进PPI在临床的规范应用。

1 胃底腺息肉

1.1 流行病学特点

胃息肉起源于胃黏膜层或黏膜下层，是突出于胃腔的无蒂/有蒂隆起性病变[1]。FGP在西方国家是最常见的胃息肉病理类型。一项大型研究分析了2008年美国全国范围内的胃息肉患病率，结果显示胃镜受检者中胃息肉的患病率为6.35%，其中77%是FGP[2]。2015年Sonnenberg等[3]发表的一篇关于美国胃息肉的临床流行病学调查也得出了相同结论。故推测，FGP检出率的增加主要与长期使用PPI、幽门螺杆菌感染率下降、内镜检查技术提高以及疾病分类定义达成统一相关[2,4-5]。虽然我国幽门螺杆菌感染率高于西方国家，但近年其总体流行率呈稳步下降趋势[6]，同时，PPI广泛应用于各种酸相关性疾病，因此，我国胃息肉的病理谱亦在发生变化。一项国内学者对中国北方人口胃息肉患者病理类型的大样本分析结果表明，所有胃息肉中，FGP的比率为50.6%，其发病率已从2000年的8.8%上升至2010年的66.1%[7]。另一项对重庆地区胃息肉患者的回顾性分析亦显示出了类似改变(10年间FGP比率由25.04%上升至48.47%)[8]。

1.2 组织病理学特征

FGP好发于胃底和胃体，大多呈单发,直径≤0.5 cm，山田分型以Ⅰ型和Ⅱ型为主[9]。FGP由壁细胞、主细胞和黏液颈细胞组成，含有紊乱扩张的腺体结构，相邻黏膜一般无炎症或幽门螺杆菌感染[10]。Rubio等[10]研究发现，FGP是一种错构瘤性病变，其上半部分主要由壁细胞，下半部分主要由主细胞组成，且在囊腔内的脱落细胞中发现了嗜酸性的无核物质，故推测可能正是这些无核物质阻塞了腺体出口，腺体扩张从而导致息肉形成。

1.3 分类

FGP最初见于FAP患者，该类患者发生FGP的比率高达88%[11]，被认为是FAP的肠外表现。此外，FGP亦与卓-艾综合征[12]及Gardner综合征[13]等有关。因此，将与上述疾病合并存在的FGP称为综合征型FGP，而将非此类系统性疾病发生时孤立出现的FGP称为散发型FGP。

2 胃底腺息肉与质子泵抑制剂

2.1 长期使用质子泵抑制剂可能增加胃底腺息肉的发生风险

从1992年Graham[14]首次报道因使用PPI而导致胃息肉发生风险增加后，很多观察性研究(包括前瞻性和回顾性研究)致力于明确二者的因果关系，但结果是矛盾的。Jalving等[4]研究报告显示，由于长期使用PPI, FGP的发生风险增加了4倍, 且使用时间越长，FGP的发生风险越大，这里的“长期”被定义为持续使用PPI长于1年；该研究同时指出，使用不同类型的PPI，FGP的发生风险并无显著差异。多项研究均支持这一观点，认为PPI在FGP发生中具有重要作用[5，15-17]。然而，Vieth等[18]的研究认为FGP的发生与PPI无关, 但此项研究仅要求患者服用PPI 4周以上,故结论的得出可能与PPI使用时间较短有关。Declich等[19]在70例散发型FGP患者的研究中发现，仅1例患者长期口服PPI(奥美拉唑 20 mg/d 持续1年)，因此认为FGP与PPI的应用无关。国内学者的相关研究亦得出了不一致的结论[20-22]。由于研究结果存在矛盾，Martin等[23]对FGP与PPI的关系进行了荟萃分析，共纳入40 218例受试者，结果显示使用PPI的患者发生FGP的风险较未使用者明显增加(OR=2.46，95% CI：1.42～4.27，P=0.001)，尤其是服用PPI超过6个月(OR=4.71，95% CI：2.22～9.99，P<0.001)或12个月(OR=5.32，95% CI：2.58～10.99，P<0.001)的患者。另一篇荟萃分析同样指出，长期使用PPI(12个月及以上)增加FGP的发生风险[24]。此外，多篇病例报告指出停止使用PPI后，FGP有消退的现象[25-28]。综上，PPI在FGP发生过程中的诱导作用虽尚未确定，但目前的研究结果似乎更倾向于长期使用PPI增加FGP的发生风险，故PPI的长期应用应严格参照其适应证。目前，我国针对长期应用PPI的患者FGP发生、发展情况的调查研究并不多，尚需更多高质量的循证医学证据加以证实。

2.2 使用质子泵抑制剂致胃底腺息肉的作用机制

虽然FGP似乎与PPI有关，但其具体机制尚不清楚，且当前的研究发现FGP的存在与胃酸控制水平或PPI剂量间并无相关性[5，29]。有研究者推测PPI对FGP的促进机制主要是泌酸腺分泌受阻的机械性结果[30-31]，即PPI阻断了壁细胞分泌胃酸从而导致其增生和突起，而壁细胞突起堵塞峡部增加了腺体分泌阻力，故形成了胃底腺囊肿，当胃底腺囊肿增大时，可在内镜下表现为FGP。另外，由于PPI的酸抑制效应会导致血清胃泌素升高，而胃泌素又可导致细胞增生，因此产生了另一种推测，即由于PPI使用引起的高胃泌素血症可能导致了胃黏膜肥厚和息肉形成。但目前研究多认为FGP的发生与高胃泌素血症无关[17,32-33]。Yoshida等[17]的研究发现，长期使用PPI后，无论有无FGP，胃泌素水平均无差异，但水孔蛋白4在胃底腺黏膜中的表达增加，这在FGP患者中尤为显著，因此推测FGP的发生与腺黏膜水孔蛋白4的表达增加有关。此外，分子遗传学研究也致力于解释散发型FGP的发生发展。目前研究表明，散发型FGP与β-catenin基因突变有关，而与FAP相关的FGP与APC肿瘤抑制基因突变有关，但发生异型增生的散发型FGP中也发现了APC肿瘤抑制基因突变，尽管这两种突变发生在相同的遗传途径，但表现为不同的生物学特性，可能不足以阐明散发型FGP的发病机制[34]。综上，二者作用机制仍需进一步探究。

3 胃底腺息肉与胃癌

虽然FGP被认为是良性胃黏膜病变，但经常引发患者焦虑，其主要担心来自于FGP与胃癌的联系。日本共报道了3例散发型FGP发生胃腺癌的病例[35-36]。韩国也报告了1例散发型FGP发展为印戒细胞癌的病例[37]。这4例息肉大小不一(直径最小3 mm，最大10 mm)，其中2例在胃镜下显示息肉表面并不光滑完整，另外2例内镜下颜色异常(呈红色)。Togo等[36]应用窄带成像放大内镜(magnifying endoscopy-narrow band imaging, ME-NBI)观察到了患者黏膜病变表面的不规则微血管结构和不规则微表面结构，因此指出ME-NBI可有效鉴别FGP与伴有异型增生或癌变的FGP。当然，散发型FGP伴异型增生的出现相对少见(约占散发型FGP的1%)[38]，其大部分为轻度异型增生，目前2篇关于伴有重度异型增生的FGP患者的内镜随访检查并未显示出FGP进展为胃腺癌的迹象[39-40]。但国内有研究指出，即使FGP本身不表现异型增生，其背景胃黏膜可能存在肠化生和异型增生等癌前病变[41]。

一项对25例伴有异型增生的散发型FGP患者的病例分析指出，FGP切除术后的总体自然病史为良性，且与散发性结肠腺癌或腺瘤无明显关联[42]。一项对66例伴有异型增生的FGP患者的回顾性研究中，亦未发现任何一例患者进展为胃癌[43]。此外，Yamashita等[44]的回顾性研究结果显示，10.4%的非胃癌患者患有FGP，而114例胃癌患者均未见患有FGP，因此推测FGP可能是预测发展为胃癌低风险的有效指标之一。一项超过10万例患者的研究分析也得出了相同的结论，即FGP和胃部肿瘤呈负相关[45]。尽管如此，我们仍需仔细观察FGP患者的胃黏膜。日本近来报道了一例多发FGP合并胃底腺型胃癌的病例，并指出如内镜发现伴有血管扩张的黏膜下肿瘤样隆起，应引起重视，以免漏诊此类病变[46]。综上，目前一般认为FGP恶变风险较低，但其与胃癌的关系仍是研究者们探讨的热点，其远期临床意义尚需大样本前瞻性研究加以证实。

4 胃底腺息肉的处理建议

目前对于FGP的管理仍存在诸多问题。一些专家建议应切除>1 cm的息肉[47-48]，而另一些专家则认为这种类型的息肉不需要手术切除，除非有症状[1,49]。而对于是否停用PPI，目前多认为若息肉直径>1 cm，需考虑停用PPI[50]。Lloyd等[42]的研究指出，在无其他临床特征或家族史的情况下，可保守管理伴有异型增生的散发型FGP患者，无需后续遗传咨询或基因检测。是否需进一步完善肠镜检查尚未达成共识，但对于40岁以下存在多个FGP的患者或活检显示异型增生者，建议行结肠镜检查以排除FAP[1]。目前尚缺乏关于发生异型增生FGP内镜随访间隔时间的推荐。