ARID家族在肝癌中的研究进展

王晓辉，龚明玉

（承德医学院，河北承德 067000）

人类AT-富集区域（AT-rich interaction domain，ARID）基因家族是一个由15个成员组成的超家族，根据每个成员之间序列的一致性程度，将该家族成员主要划分为7个亚家族：ARID1、ARID2、ARID3、ARID4、ARID5、JARID1与JARID2。该家族成员均含有一个DNA结合域，该区域可与DNA上富含AT的区域相互作用，共同调节基因的转录过程，进而影响着细胞的增殖、分化和发展[1]。人们发现，ARID家族成员在人类肿瘤中起着重要作用，并且越来越多的研究表明，该家族成员与肝癌的发生发展密切相关。本文对ARID家族中几个已有证据表明与肝癌密切相关的家族成员在肝癌中的研究进展进行综述。

1 ARID1A

ARID1A是ARID1亚家族中的成员之一，亦被称为BAF250，是人类染色体重塑复合物SWI/SNF的重要组成成分。据以往的基因组测序结果显示，ARID1A是肝癌中最常发生突变的基因之一，突变率高达12.17%～35.99%[2]。Jean等[3]通过全外显子组测序的方法分析来自720例肝癌患者的801例肝癌组织发现，在肝癌发生的各个阶段都存在ARID1A基因突变，且与是否已经接受治疗无关。也有研究表明，ARID1A发生突变在由摄入酒精过多所致的肝癌中更为常见[4]。近几年来，ARID1A基因在肝癌中作为肿瘤抑制因子而受到广泛的关注，其在肝癌致病机制中的研究逐渐成为研究重点。ARID1A基因常因移码或缺失突变导致其蛋白表达缺失而失活[5]。He等[6]研究发现，ARID1A蛋白在肝癌组织中呈低表达，并且其低表达程度与肝癌患者淋巴转移、预后不良密切相关。该团队研究还发现，当ARID1A在肝癌细胞中过表达时，不仅抑制了肝癌细胞的增殖，还破坏了其克隆形式，这可能是ARID1A基因抑制肝癌发生发展的机制之一；与此同时，还发现ARID1A的过表达促进了顺铂诱导的肝癌细胞的凋亡，为肝癌的治疗提供了新的方向。Samartzis等[7]报道，PI3K/AKT信号通路激活也是ARID1A基因突变致癌的重要机制之一，并且ARID1A缺陷的肝癌患者对PI3K/AKT/mTor通路抑制剂的治疗表现出临床的敏感性。Hu等[8]使用临床样本与小鼠模型对肝癌发生发展过程中ARID1A蛋白表达的缺失进行了研究，发现晚期肝癌中血管生成增强与ARID1A的缺失相关，其机制可能是ARID1A基因突变通过诱导Ang 2异位表达，进而促进了肝癌的发展。进一步研究发现，ARID1A的缺乏导致抗血管生成药物索拉非尼对肝癌治疗的反应性增强，且呈Ang 2依赖性。意味着ARID1A缺乏的肝癌患者可进行抗Ang 2与索拉非尼的个体化治疗，以提高疗效。因此，深入对ARID1A的研究不仅丰富了对肝癌发病机制的探索，更为肝癌的个体化与精准治疗提供了新的方向。

2 ARID1B

与ARID1A相同，ARID1B基因是ARID1亚家族中的另一成员，且该基因是染色质重构子SWI/SNF复合物中与ARID1A互相排斥的亚基[9]。Fujimoto等[10]通过对27例肝癌组织的全基因测序与分析发现，约50%的肝癌发生了ARID1B基因的反复突变，并在120个独立肝癌的验证组中，通过测序发现了额外的ARID1B基因的突变，约占6.7%。与此同时，该研究团队还进一步证实了包括ARID1B基因在内的ARID家族基因突变可能会导致肝癌患者预后差的观点。与ARID1A相同，ARID1B在肝癌的发生发展中同样作为肿瘤抑制因子起到重要作用。已有研究通过肝细胞实验证实，抑制ARID1B会导致DNA修复缺陷和基因组不稳定，引发细胞发生恶性转化，最终导致肝癌发生[11]。Tordella等[12]的研究发现，ARID1B基因不仅可以调控P16与P21的转录过程，还可以调节DNA损伤、氧化应激以及促进P53/P21轴的激活，进一步揭示了SWI/SNF复合物在肝癌发生发展中的作用机制。肥胖和2型糖尿病是肝细胞癌发生发展的独立危险因素，在一项关于分析肝癌相关通路基因DNA甲基化特征与肥胖及相关代谢紊乱关系的研究中发现，ARID1B基因不仅参与了肝癌相关通路的调控，并且其甲基化特征与体重指数密切相关[13]。在另一项病例对照研究中发现，ARID1B的rs73013281突变与肝癌的发病风险密切相关，是肝癌的一种新的遗传易感性因子。其发生机制可能是rs73013281的T等位基因通过破坏某些转录因子与基因启动子或增强子区域的亲和性来降低ARID1B的表达，从而促进肝癌的遗传易感性[14]。由此可见，ARID1B在肝癌发生发展的整个过程中均起到重要作用。

3 ARID2

ARID2亚家族中只有一个成员，它也是人类染色体重塑复合物SWI/SNF中重要的一个亚基[15]。该基因可通过抑制肿瘤细胞的增殖与迁移，在肝癌中发挥抑癌基因的作用[16]。Duan等[17]的研究发现，在肝癌细胞中抑制ARID2基因的表达后，细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期蛋白E1（cyclin E1）与CDK4蛋白的表达水平增高，并且细胞周期从G1期快速过渡到S期，表明ARID2基因在肝癌中的作用机制可能是通过抑制cyclin D1与cyclin E1的表达，进而延缓了肝癌细胞周期的进展与细胞增殖来实现的。Oba[18]团队发现，敲除细胞中ARID2基因后可引发DNA修复过程中断，导致致癌物质的易感性增强与基因突变水平增高，促进了肝癌的发展。miRNA是肿瘤发生发展中许多基因的调控因子[19]，并在肝癌中起到重要作用。多项研究表明，ARID2是多种miRNA的作用靶点，从而介导其对肝癌的影响与作用。Zhang等[20]通过对ARID2表达调控发现，ARID2表达的改变可以消除miR-155对肝癌细胞增殖、周期以及凋亡的影响，表明ARID2是miR-155的直接下游靶点和功能中介，并且miR-155通过靶向ARID2介导的Akt磷酸化途径促进了肝癌的肿瘤生长。Wang[21]研究发现，miR-376c-3p与ARID2 mRNA在肝癌组织中表达之间存在明显的负相关关系，并通过细胞实验证实了miR-376c-3p通过直接靶向作用于肝癌细胞中ARID2，并抑制其表达来发挥其致癌作用。Yu等[22]的研究发现，miR-208-3p在肝癌中呈高表达，并直接通过抑制ARID2的表达来促进肝癌的发生发展，表明miR-208-3p是ARID2新的转录后调控因子。众所周知，病毒感染（如乙型、丙型肝炎病毒感染等）是导致肝癌发生的重要危险因素之一[23]，通过对有无HBV感染的不同肝癌组织分析发现，ARID2基因的表达存在着明显差异[24]，提示发生HBV感染后，ARID2可能通过其他的通路或机制参与肝癌的发生发展。李治等[25]的研究发现，发生HBV感染后，肝癌细胞中ARID2表达水平与HBV的复制水平呈明显的负相关，其中HBs、HBx对ARID2表达的抑制作用最为明显。Gao等[26]的研究进一步揭示，HBx可通过转录因子ATOH1抑制肝癌细胞中ARID2的表达，影响肝癌细胞的增殖与迁移，从而参与HBV相关的肝癌发生发展。

4 ARID4B

ARID4B基因是ARID4亚家族成员，ARID4B基因也被称为乳腺癌相关抗原1 (BRCAA1)，其蛋白被发现与mSIN3-HDAC复合物密切相关。Wang等[27]报道的生物信息学分析结果显示，与正常癌旁组织相比，ARID4B在肝癌组织中呈高表达。同时，该研究团队采用定量PCR技术和Western-blot方法检测了15对新鲜肝癌组织标本，免疫组织化学技术检测了157例肝癌石蜡切片，结果都证实了ARID4B在肝癌组织中与癌旁组织相比具有高表达，并且发现ARID4B的高表达与肿瘤数目、血管浸润、Edmondson-Steiner分级以及肿瘤淋巴结转移分期密切相关。这提示ARID4B有望成为肝癌患者预后的有效生物标志物，但是关于该基因对肝癌发生发展的影响及其作用机制尚未见相关报道。

5 JARID1B

JARID1B基因是JARID1亚家族中的一员，该基因又称为KDM5B。JARID1B作为一种转录因子，具有内在的组蛋白去甲基酶活性[28]，被认为是多种肿瘤的致癌基因。已有研究表明，与癌旁组织相比，JARID1B基因在肝癌组织中表达水平升高，且其高表达与肿瘤的大小、远处转移、晚期TNM分期以及肝癌患者总体生存期降低密切相关[29-30]。Shigekawa等[31]通过研究发现，JARID1B表达阳性的肝癌患者5年生存率明显低于JARID1B表达阴性的肝癌患者，特别是在由乙型或丙型肝炎病毒感染引起的肝癌患者中，这种特征更为明显；研究还发现，JARID1B高表达是HBV或HCV感染所致的肝癌患者预后不良的最强危险因素。Wang等[32]的研究进一步发现HBx可以激活JARID1B，进而导致肝癌的发生。这些研究结果提示，JARID1B可能是HBV/HCV相关肝癌治疗的靶向作用点。在细胞水平上，Tang[29]研究团队发现，过表达肝癌细胞中的JARID1B，不仅能够促进肝癌细胞的增殖、侵袭与迁移，还可以促进上皮间质转化，进而促进肝癌的发生发展。其作用机制可能是JARDI1B通过调节PTEN基因启动子上的H3K4me，导致PTEN转录失活而发挥其致癌功能，因此，靶向JARID1B可能会有效抑制肝癌细胞的侵袭与转移，为肝癌的防治提供了新思路。在另一项研究中发现[30]，肝癌细胞中JARID1B表达下调后，可通过增加H3K4三甲基化来促进P15与P21的表达，阻断细胞周期从G1期向S期过渡，从而抑制肝癌细胞的增殖。该研究结果表明，JARID1B可能是肝癌的一个潜在治疗靶点，为开发组蛋白去甲基化酶抑制剂作为肝癌治疗策略提供了理论基础。

6 结语

肝癌是最常见且恶性程度最高的恶性肿瘤之一，其高发病率与致死率是世界范围内亟待解决的难题。寻找肝癌具体的发病机制与有效的治疗靶点已成为当今的研究热点。尽管已有研究揭示了ARID家族中成员与肝癌的密切关系，但仍有个别家族成员对肝癌发生发展的影响及其作用机制不十分清楚，各成员之间在肝癌中是否存在相互作用尚未见系统性的报道。因此，进一步研究与揭示ARID家族其他成员与肝癌的联系，将有助于肝癌的早期诊断与防治，更可为个体化治疗策略提供新的思路与方向。