中药注射剂ADE/ADR集中监测模式探索

王 姣，谷旭放

(1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

医院集中监测是中药注射剂上市后安全评价的一种重要监测方法，是指在一定时间范围内(数月或数年)对某一地区或某一医院内部药物的使用情况及其发生的不良事件/不良反应(ADE/ADR)进行详细记录，以监测ADE/ADR发生规律[1]。目前，集中监测在我国已有许多实践和尝试，但总体监测技术不成熟，高质量的循证证据很少。本研究旨在探讨中药注射剂医院集中监测模式，系统查阅和梳理国内近年来多项关于中药注射剂ADE/ADR医院集中监测的研究结果，归纳、分析其不足，并结合新方法，为当前中药注射剂医院集中监测研究质量控制提供新思路，以期从源头上减少漏报，提高研究结果的真实性、准确性。

1 我国中药注射剂ADE/ADR集中监测研究现状

从2010年起，多数医院科研单位、药企等为满足上市后药品再评价工作需求，陆续开展了中药注射剂主动监测的相关研究。以“**注射液”“**注射剂”“集中监测”为主题词在中国知网进行检索，截至2020年4月，共检索文献133篇，通过进一步阅读题目、摘要及全文，剔除非中药注射剂、非集中监测研究，初筛文献95篇，纳入相关文献38篇，共涉及16种常见中药注射剂，其中，多中心研究(中心数>1)且监测例数1万例以上的有20项研究。研究结果报告不良反应发生率波动范围在0.07%～1.43%，比较其中两篇同种中药注射剂文献，获得的安全数据差异较大。从总体看，我国中药注射剂ADE/ADR集中监测正处于发展阶段，集中监测相关制度尚不完善，规范性的大型集中监测研究较少，现有研究结果质量参差不齐[2]，减少漏报，加强质控，提高监测水平是目前需要解决的一大难题。

2 医院集中监测存在的问题

2.1 监测人员少，任务重

多中心集中监测需要大量专业的临床人员建立持续、动态监测体系。目前，集中监测人群有医、护、药三个主体，但实则以与临床密切相关的医护人员为主[3]。这部分人员临床工作繁重，开展多中心集中监测无疑加大了工作强度，部分人员可能初期热情高涨，随着时间延长，积极性会逐渐下降，加之各个科室内部组织管理各异，研究方案宣传力度不同，可能造成医院各科室内部瞒报、漏报，导致监测水平下降[4]。

2.2 中药注射剂不良反应上报主体单一

医院集中监测上报例数的决策权在医护人员手中，医护人员依从性差，ADE/ADR上报意识不强，以医护为主的单一上报途径可能会造成不良反应病例的流失[5-6]。

2.3 难以建立高效质量监控体系

医院集中监测项目具有样本量大、中心多、时间长的特点[7-8]，质控涉及不良反应发现、报告、评价、数据管理等多个环节，若无强有力的制度规范及检查制度，则难以建立统一、长效的质控体系。

3 探索建立中药注射剂集中监测-患者自发呈报新模式

3.1 开展患者自发线上呈报在集中监测中作用

基于以上监测方案实施中面临的上报主体单一、上报质量参差不齐等问题，笔者借鉴国家药品安全性监测模式，开展患者自发线上ADE/ADR呈报工作，尝试突破以往医、药、护为监测、报告主体的监测模式，新增加了用药群体本身的患者人群，以患者自我监测，自发线上呈报的方法，监测中药注射剂安全性，拓宽了不良反应上报渠道。此外，患者自发上报补充了医护人员日常监测忽略的不良反应信息，两者结合，从源头上可减少ADE/ADR漏报，从而提高中药注射ADR报告的数量，使研究结果更趋于真实。

3.2 建立药品ADE/ADR报告信息平台，实现患者在线进行ADR上报

药品ADE/ADR报告信息平台具有快速上报、智能搜索、预警提示、信息反馈等功能，主要通过不良反应调查问卷形式收集信息。调查问卷分为患者基本情况、不良反应过程两部分。患者基本情况主要涉及姓名、性别、年龄、科室、住院号(其中住院号最为关键)。不良反应过程重点体现在发生时间与不良症状上，考虑到患者为非专业监测人员，其成长环境、教育背景、价值观念、沟通能力等各不相同，因此可能在问卷的认同、理解上相差悬殊，为此，在问卷设计时主要以勾选的方式进行选择，内容通俗易懂，使患者上报工作更方便、快捷、准确，同时后台人员可在信息平台上直接完成ADR的接收、筛检、分科等各项工作[9]。

在建立ADE/ADR报告信息平台的同时，还应规范ADE/ADR监测上报流程。医院各科室内部设立专职监测人员，肩负督导和质控科室内部中药注射剂ADE/ADR监测的宣传、收集、评价、反馈、上报等日常监测责任[10]，患者一旦上报ADE/ADR调查问卷，信息平台管理人员及时反馈至相关临床科室，专职监测人员及时组织包括科内药师在内的临床小组进行病例讨论，初步筛检后进行ADE/ADR评价并完善中药注射剂ADE/ADR报告表。

3.3 中药注射剂安全监测网络问卷主要适用人群

14～65岁是开展线上上报ADE/ADR的主要群体。《国家药品不良反应监测年度报告(2019年)》中药监测情况显示，2019年中药ADE/ADR不良事件报告中，14岁以下儿童占8.1%，65岁及以上老年患者占28.2%[11]，可见，14～65岁是不良反应/不良事件高发年龄段，占比63.7%，这一年龄段人群，在临床诊疗过程中有很强的自主性，容易忽视自身基础疾病隐患，对用药后自身轻微不适常采取不重视的态度，则给集中监测方案的实施带来了一定影响。

3.4 应用药品网络监测平台开展患者自发呈报工作

3.4.1 完善ADE/ADR监测团队 扩大研究队伍，在医、药、护基础上，纳入临床规培研究生、规培医师、实习护士群体，根据其所在科室合理分工，明确职责，统一协作。

3.4.2 方案宣传 患者自发线上呈报ADE/ADR方案主要由临床医、药、护人员或经验丰富的相关研究人员推行。入院时，从关注患者健康角度出发，以温馨提示的方式向患者宣讲中药注射剂ADE/ADR监测对临床安全性用药的重要性，并告知患者这是一项药品安全性监测的观察性研究，有益患者健康，还须向患者说明，患者生命安全居于首位，调查问卷填写并不能替代医护人员，当患者发生药品不良反应时，应第一时间与医护人员沟通。加强住院期间沟通，在患者充分认识到药物治疗作用的同时，加强针对患者用药风险的教育力度，明确其需要承担的用药风险，提高患者对药品监测工作的依从性。

3.4.3 问卷审核 研究人员须实时监测网络平台上报消息，由于患者不是专业的监测人员，通过患者自发上报获得的ADE/ADR调查问卷可能存在数据完整性、规范性、准确性较低等问题，后台人员需通过“ADE/ADR调查问卷”，借助医院HIS系统，重点查看每一例疑似患者住院治疗情况(病历、医嘱、辅助检查等)，并进行信息规整。

3.4.4 信息反馈 临床医、药、护是一级ADE/ADR评价小组，网络平台收集到ADR调查表后应立即反馈信息至相关科室，并查看患者，及时组织科内包括临床药师在内的临床评价小组对可疑病历进行讨论，经初步筛检明确可疑ADE/ADR后，进一步详细登记患者ADE/ADR用药信息，完善中药注射剂不良反应报告表。

3.4.5 数据收集 不良反应调查问卷经临床医护人员初步筛检后，借助病历系统、医嘱系统、实验室及影像系统等，完善可疑不良反应病例信息：①患者一般信息、临床诊断及用，监测表具体内容包括患者一般资料：主诉、现病史、既往史、过敏史、个人生活史、家族史、中药注射剂应用史等一般信息、临床诊断(包括中医诊断、证候；西医诊断)；②ADE/ADR信息：可疑中药注射剂(批准文号、商品名称、生产厂家、生产批号)、剂型[12]、用法用量、用药方式、溶媒种类、规格、用量、有无冲管、滴速、配液时间、用药起止时间、用药原因)，ADE/ADR发生时间、临床表现、轻重程度、处理及转归。ADE/ADR发生时临床合并用药：药品品种、规格、用法、用量、给药方式、溶媒种类、规格、用法、用量、滴速、有无冲管、用药起止时间、用药天数[13-17]。

3.4.6 ADE/ADR判读 一级判读主要由临床医护人员、药师完成，对于发生可疑ADE/ADR者，根据临床相关资料，进行初步判断。对于难以判断者，保留患者临床病例信息，移交医院专家委员会判读。二级判读由医院专家委员会完成，传阅医院监测病例全部相关记录，重点核查所有ADE/ADR记录，对有疑点病例，邀请医、药、护等相关人员，进行患者病历及ADE/ADR期间相关影像照片等资料的二次讨论，对ADE/ADR进行精准判读[18]。

3.4.7 ADE/ADR处理 开展线上中药注射剂ADE/ADR监测存在一定时间局限性，对于网络平台收到的问卷消息须做到实时动态监测，及时向临床科室反馈信息，由临床诊治医生及时判读，明确是否由中药注射剂所致，一旦怀疑或确定，立即停药，并根据具体情况进行适当处理。

3.4.8 监测质量控制 定期进行人员培训、考核：①ADE/ADR监测培训。科室内部定期进行ADR监测培训，提高医护人员上报意识和积极性，内容涉及研究方案解读、ADE/ADR定义、上报流程、报表填写等，并进行考核及针对性反馈总结[19-20]。

②医患沟通培训。医患沟通是方案正常运行的前提，早期宣传尤为重要，早期对入院患者进行监测方案宣讲时须做到态度诚恳认真，避免“药品不良反应”一词可能引起患者对临床药品产生的抵触感，反之，则不仅达不到预期监测效果，一旦发生不良反应还可能引起医患纠纷，因此须对临床相关人员，尤其是缺乏经验的人员进行岗前培训，将中药注射剂ADE/ADR监测与患者自身健康相结合，加强住院诊疗中药品ADE/ADR培训教育，提高患者对药品监测的认知度、参与度。

③加强药师督导质控。药师的督导质控作用，药剂科工作人员须经常与患者、医生沟通，及时传达新的用药安全知识。建立临床药师二级审核小组，对不良反应报告表进行初级质量审核及质量复审工作，确保采集报表真实、完整、规范[21]。

④成立相关学术专家委员会。学术专家委员会由临床医学、药学、流行病学、循证专家、统计学、伦理学相关专家组成，主要负责对集中监测-自发呈报模式的优化提出决策性建议，对人员分配、时间安排及研究进度进行督导，定期召开讨论会对监测成果进行汇报和总结[22]，及时关注临床监测进程。

ADE/ADR判断专家委员会由医院药学、各临床科室专家共同组成，定期召开ADE/ADR病例讨论会，对上报的中药注射剂ADE/ADR进行关联性评价，将评价结果定为肯定、可能、待定、不可能[23]，并将肯定、可能的中药注射剂ADE/ADR报告纳入研究。

⑤奖励机制。针对不良反应信息收集情况建立奖励机制，经审核属实者，予以适当奖励，以调动患者积极性，增加中药注射剂ADE/ADR上报率。

4 讨论

大量真实、规范的ADE/ADR病历资料是挖掘中药注射剂不良反应风险信号的前提和基础。研究资料失真，缺乏代表性，将直接导致研究结果质量低下，失去临床指导意义。

患者自发呈报是对可疑中药注射剂ADE/ADR的补充监测，其目的是通过增加上报主体的方式广泛搜集不良反应信号，降低集中监测上报过程中的漏报率[24]，医院集中监测侧重于获取不良反应信号后，借助医院HIS系统获得足够信息对自发呈报信号进行验证，监测不良反应发生率，进一步挖掘风险信息，两者优势互补。此外，自发呈报以患者角度上报，从自身健康出发，信号产生的滞后性问题可得到较大改善[25]。

ADE/ADR患者自发线上呈报亦有自身的局限性。首先，不良反应调查问卷在很大程度上依赖患者对于手机网络操作的熟练程度，且主要涉及不良反应症状轻微，且易忽视自身健康的中青年患者人群。其次，自发呈报仅能帮助医疗监测机构识别有限的药品风险信号，不能完全避免漏报情况，且其信号并不能确定中药注射剂与事件的因果关系[24]，因此研究人员后台获得的问卷存在总体质量不高情况，可能“糟粕”较多，真正有价值的较少[26-27]。此外，自发呈报的开展不可避免地涉及医患沟通这一敏感话题，沟通交流的质量将直接影响患者对中药注射剂不良反应监测的初印象，若沟通交流质量不佳，则导致患者依从性差，从而达不到预期监测结果。

开展患者自发线上呈报是进一步完善医院集中监测体系的积极探索，在实践过程中能否达到预期监测效果还有待商榷。目前，我国中药注射剂再评价体系初步建立，但仍有很大提升空间，还需不断丰富监测手段，以进一步完善中药注射剂监测体系，保障用药安全。