老年甲状腺功能减退症的规范性诊治共识与争议

王晓玮 陈国芳 李兴佳 刘超

甲状腺功能减退症(甲减)是老年人群临床常见的内分泌代谢性疾病，虽然多个权威学术机构发布了有关成人甲减的诊治指南，但直到2020年6月，法国内分泌学会(French Society of Endocrinology，SFE)才在世界范围内首次出台了针对老年人群的专项共识，即《老年人甲状腺功能异常管理的共识声明》(简称SFE共识)[1]，对老年甲减的管理给出了具体推荐。但有关老年甲减的诊断切点值、筛查人群和指标、干预指征以及治疗获益方面仍有诸多争议。笔者结合临床工作经验以及近年的研究文献，总结老年甲减诊断和治疗方面存在的共识与争议，以期帮助临床医师提升对老年甲减的规范性管理水平。

1 老年人促甲状腺激素(TSH)正常参考值范围及甲减的流行特征

老年甲减的患病率与年龄、性别、种族等因素有关，但最为关键的当属血清TSH正常值的界定。目前，老年甲减TSH诊断切点值大多采用普通成人标准。不过，美国第三次国家健康与营养调查(NHANES Ⅲ)表明，生理情况下，人群中血清TSH水平随年龄的增长而增高[2]，这一结果在我国研究中也得到了证实[3]。因此，若诊断老年甲减采用与普通成人相同的诊断标准，可能会导致过度诊治。由此可见，基于年龄确立TSH参考值范围，在甲减的诊断和治疗中尤为关键。

法国一项研究共纳入156 025名受试者，根据年龄和性别建立TSH正常值参考范围[4]，发现男性和女性TSH正常参考值下限变化较小，男性为0.26～0.36 mIU/L，女性波动在0.21～0.27 mIU/L之间。而TSH正常参考值上限则随年龄增长变化较大，男性20～30岁时TSH正常参考值上限为4.42 mIU/L，60～70岁时为4.51 mIU/L；女性20～30岁时TSH正常参考值上限为4.32 mIU/L，60～70岁时为5.20 mIU/L。国内研究表明，20～29岁的成年男性和女性TSH正常参考值范围分别为0.72～4.39 mIU/L和0.85～5.19 mIU/L，60～69岁老年男性和女性则分别为0.83～7.00 mIU/L和0.72～6.36 mIU/L[3]。NHANES Ⅲ研究建议成人TSH参考值范围为0.45～4.12 mIU/L。在SFE共识中，建议TSH正常参考值的下限为0.4 mIU/L，上限则从60岁开始，以病人实际年龄/10界定，例如：70多岁的病人，TSH≤7 mIU/L；80多岁的病人，TSH≤8 mIU/L[1]。这一切点的可行性仍需要更多不同种族、不同地区的人群和临床研究证实。

因为TSH正常参考值的选择不同，使得各个国家和研究者报道的老年甲减的患病率呈现较大差异。国外的资料提示，老年男性甲减的患病率约为3%～8%，女性约为5%～20%，亚临床甲减患病率显著高于临床甲减[5]。此外，NANHES Ⅲ发现，与黑人相比，白人和墨西哥裔美国人TSH水平和抗甲状腺抗体水平高于正常参考值上限的人群所占比例更高[2]。我国的调查显示，老年临床甲减和亚临床甲减的患病率分别为2.09%和19.87%[6]。

2 老年甲减的临床特点与危害

老年甲减发病隐匿，且进展缓慢，临床表现多不典型，易被误认为正常衰老或其他常见疾病的征象，造成漏诊或误诊。症状典型者以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，早期常常出现乏力、困倦、畏寒、便秘等非特异性表现。随着病情的进展，逐渐出现反应迟钝、表情淡漠、声音嘶哑、食欲不振、皮肤粗糙等。较重病例可见黏液水肿征象，其面容为表情淡漠、眼睑及面颊浮肿、面色苍白或蜡黄、舌增大或唇增厚等。Carlé等[7]为探究甲减相关症状能否预测甲减的发生，调查了13种甲减相关症状的出现频率，即颈部肿块、吞咽困难、颈前疼痛、气喘、呼吸困难、心悸、便秘、脱发、皮肤干燥、躁动、情绪不稳定、疲劳和眩晕，发现上述症状在<60岁病人中更为常见，老年病人中仅疲劳、气喘和呼吸困难3种症状具有参考价值，由此可见，甲减相关症状并不能预测老年甲减的发生。

此外，有些老年甲减还会因为抑郁症、血压升高、脂质代谢异常、多浆膜腔积液、心律失常或充血性心力衰竭作为第一发现就诊，个别病人可能因为贫血或磷酸激酶等生化指标异常首诊于其他学科[8-11]。

老年甲减可能与诸多临床不良结局相关。甲减与心血管疾病之间的关联早已被证实。甲减可致血管阻力增加，心输出量减少，左心室功能下降，从而导致冠心病的发生风险和死亡率增加。甲减病人的心肌损伤和心包积液也较甲状腺功能正常者更为常见。老年甲减还可导致或加重大细胞性贫血、高胆固醇血症、肾功能不全、痴呆等其他系统疾病[12]。阿根廷一项有关住院病人的前瞻性研究发现，相比于非甲状腺疾病或甲亢病人，老年甲减者的死亡率明显较高(P<0.05)[13]。Tsai等[14]对老年甲减与死亡率的相关性进行系统评价与Meta分析，将27项队列研究共1 114 638例病人纳入分析，发现甲减病人的全因死亡风险高于甲状腺功能正常者(合并RR=1.26, 95%CI:1.15～1.37)，而心血管死亡率在二者之间无显著差异(合并RR=1.10, 95%CI:0.84～1.43)。亚组分析显示，相比于亚临床甲减(合并RR=1.14，95%CI:0.92～1.41)，临床甲减(合并RR=1.10, 95%CI:1.01～1.20)与全因死亡风险增加有关。

3 老年甲减的规范性管理

3.1 老年甲减的筛查 由于老年甲减的临床表现常不典型，2012年美国甲状腺学会和美国临床内分泌医师学会联合发布的指南建议，≥60岁的人群应考虑检测甲状腺功能，而患有老年常见疾病(如心律失常、充血性心力衰竭和高血压)的人群则应进行甲减筛查[15]。2016年美国临床内分泌医师学会联合美国内分泌学会发布的指南建议，当人群伴有可能与甲减相关的疾病或状况(甲状腺疾病家族史、自身免疫性疾病、贫血、颈部放射治疗史、甲状腺手术史和高泌乳素血症等)或使用药物(胺碘酮、锂、酪氨酸激酶抑制剂、干扰素-α等)时，可行甲状腺功能检测[16]。SFE共识建议，对原因未知的房颤、近期发病的认知障碍、不明原因的抑郁或出现其他甲状腺功能异常征象的病人，可进行甲状腺功能检测，不推荐对普通老年人进行常规筛查。单独的TSH检测是老年人群甲状腺功能评估的一线选择，游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、抗甲状腺抗体、甲状腺超声检查均不作为一线推荐[1]。

3.2 老年甲减的干预指征 老年甲减主要推荐左甲状腺素(levothyroxine，L-T4)替代疗法，现普遍认为TSH水平>10 mIU/L的原发性甲减病人应该接受治疗，但对于TSH水平在4～10 mIU/L的老年人群的治疗获益仍有争议。国外前瞻性研究表明，参考范围内TSH单独升高和(或)FT4降低且不使用L-T4治疗的老年人群寿命更长[17]。然而，欧洲大型队列研究发现，TSH升高(TSH>4.0 mIU/L)与死亡率增加相关。该项研究还发现，甲减病人治疗过度(TSH<0.3 mIU/L)与治疗不足(TSH>4.0 mIU/L)均增加死亡风险，且前者影响更大[18]。另有研究表明，与普通成人亚临床甲减病人不同，对老年亚临床甲减病人(TSH<10 mIU/L)进行L-T4替代治疗不能降低全因死亡率和心血管疾病死亡率[19]，也不能改善症状或提高生活质量[20]。

回顾其他国内外发布的各项指南，均未明确老年甲减的干预指征。我国《成人甲状腺功能减退症诊治指南》指出，70岁以上的老年亚临床甲减病人的治疗目前存在争议:建议对老年重度亚临床甲减(TSH≥10 mIU/L)病人给予治疗，而老年轻度亚临床甲减病人(TSH<10 mIU/L)，由于缺乏大规模的多中心前瞻性研究，其临床获益存在不确定性，故建议密切随访观察，谨慎选择治疗[21]。SFE共识则认为老年甲减干预治疗的TSH切点值为20 mIU/L。在经过2次TSH检测后，当TSH>20 mIU/L时，需开始L-T4替代治疗；当TSH<10 mIU/L时，尚无证据表明L-T4替代治疗具有良好获益；当TSH水平位于10～20 mIU/L，是否开始L-T4替代治疗，应综合考虑病人意愿、治疗获益和TSH进展情况[1]。需要注意的是，SFE共识中建议10 mIU/L为考虑治疗的切点，而不是与病人年龄相关的TSH参考范围上限；此外，将老年甲减需干预治疗的TSH切点值从10 mIU/L放宽至20 mIU/L，是否适用于其他不同种族的人群，仍有待商榷。

3.3 老年甲减的治疗 我国《成人甲状腺功能减退症诊治指南》提出，L-T4是老年甲减的主要替代治疗药物，不推荐常规使用 L-T4/L-T3联合用药治疗甲减。治疗剂量一般从25～50μg/d小剂量起始，每次增加25μg，直至达到治疗目标。老年甲减病人L-T4替代剂量大约为1.0μg/(kg·d)，低于普通成人的1.6～1.8μg/(kg·d)。需要注意的是，老年病人服用 L-T4前要常规检查心脏功能状态，患缺血性心脏病者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病。SFE共识建议，普通老年甲减病人可在初始治疗时，使用1.1～1.3μg/(kg·d)的L-T4替代剂量，以便在较短时间内(13～19周)使甲状腺功能恢复正常。这种给药方式与小剂量起始的给药方式相比，可以更快地改善症状、提高生活质量，且无心血管等不良事件的发生。但若病人TSH水平明显升高且心血管状况未知时，应小剂量开始L-T4替代治疗[1]。

在使用L-T4治疗时，胃肠道疾病病人(如幽门螺杆菌相关性胃炎、萎缩性胃炎或乳糜泻)可能由于L-T4吸收障碍，需增加药物的使用剂量。雌激素/雄激素类药物、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、舍曲林等药物可能影响L-T4的生物利用度，因此药物合用时需谨慎，适当调整L-T4剂量[15]。

使用L-T4替代治疗期间，应定期监测甲状腺功能。我国指南建议，补充L-T4治疗初期，每间隔4～6周测定血清TSH及FT4。 根据TSH及FT4水平调整L-T4剂量，直至达到治疗目标。治疗达标后，至少需要每6～12个月复查1次上述指标[21]。SFE共识建议，对于未行L-T4替代治疗的病人，应在开始2年内每隔半年检测1次TSH水平，如果TSH水平稳定，每年复查1次即可。老年甲减病人的TSH控制目标为TSH参考范围上限(70岁以上病人TSH≤7 mIU/L、80岁以上病人TSH≤8 mIU/L)，同时TSH应≥1 mIU/L，以避免甲状腺毒症的发生[1]。

4 总结

尽管国内外均颁布了关于甲状腺功能异常规范性管理的共识或指南，但对老年人这一特殊群体关注不足。SFE共识是国际首次发布的有关老年人甲状腺功能异常管理的共识声明，对老年甲减的诊治给出了具体的推荐。但由于老年人群TSH水平生理性增高，SFE共识中推荐的TSH正常参考值范围有待更多不同种族、不同地区人群的验证。L-T4替代治疗的切点以及治疗的获益仍需要结合TSH正常切点值进一步探究。我国关于老年甲减的研究有限，未来需开展大规模临床研究来建立我国不同地区老年人群TSH正常值参考范围，明确干预指征及治疗获益，使得老年甲减的管理更加规范合理。