紫草素抑制卵巢癌作用机制的研究进展

杲飞莹，卢 丹

紫草素抑制卵巢癌作用机制的研究进展

杲飞莹，卢 丹*

扬州大学临床医学院 扬州大学转化医学研究中心 江苏省中西医结合老年病防治重点实验室，江苏 扬州 225000

紫草为紫草科植物新疆紫草或内蒙紫草的干燥根，《中国药典》记载其具有清热凉血、活血解毒、透疹消斑的功效。紫草素是从紫草中提取出来的萘醌类化合物，目前，紫草素及其衍生物在各种癌症的治疗中被广泛研究。主要从机体的免疫系统、肿瘤细胞的侵袭和转移、肿瘤细胞凋亡、肿瘤细胞的有氧糖酵解及肿瘤细胞周期5个方面综述紫草素抑制卵巢癌作用机制的研究进展，为紫草素治疗卵巢癌的临床研究提供参考依据。

紫草；紫草素；卵巢癌；免疫系统；细胞凋亡；有氧糖酵解；细胞周期

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，具有较强的侵袭性，因卵巢癌初期病症不明显，致其早期确诊困难、预后差[1-2]。目前，卵巢癌的主要治疗手段为手术治疗和辅助化疗[3]。尽管目前手术技术、化疗药物及靶向治疗有较大进步，但大多数的卵巢癌患者还是会发展进入晚期或化疗药物耐受的阶段[4]。因此，寻找新的肿瘤抑制药物或现有化疗药物的增敏剂来改善卵巢癌的治疗效果是非常必要的。

紫草为紫草科植物新疆紫草(Royle) Johnst.或内蒙紫草Bunge的干燥根，《中国药典》记载其具有清热凉血、活血解毒、透疹消斑的功效。紫草素是从紫草中提取的萘醌类化合物，常用于血热毒盛、疮疡、湿疹、水火烫伤等疾病的治疗[5]。现代研究进一步发现紫草有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化及促进创伤愈合等作用[6]。大量研究表明从紫草根部提取的萘醌类天然产物紫草素，对于不同种类的肿瘤细胞均具有明显的抗肿瘤活性，可以抑制其生长，诱导其凋亡[7-10]。本文总结了近年来紫草素抑制卵巢癌作用机制的研究进展。

1 机体的免疫系统途径

癌症和免疫系统密切相关，由于癌细胞可以逃避体内机体的免疫监管，使得癌细胞在体内继续存活，所以增加机体对肿瘤的免疫能力是抗肿瘤的一种有效途径。树突状细胞是先天性免疫和适应性免疫之间的细胞纽带，它们可以吸收肿瘤抗原，并对其进行处理。树突状细胞还充当癌症先天激活信号的传感器，这些信号是它们激活和有效启动癌症特异性T细胞的必要条件[11]。因此树突状细胞的成熟有利于癌细胞的抗原呈递。

李红英等[12]发现紫草素处理的人卵巢癌HO-8910细胞的凋亡率及钙网织蛋白表达率呈浓度相关性上升。首先，当人外周血液中的树突状细胞和浓度上升的钙网织蛋白一起培养时，可以使树突状细胞的CD86表达增加，说明高浓度的钙网织蛋白可以促进树突状细胞的成熟。其次，凋亡过程中钙网织蛋白移动到细胞膜表面，能为树突状细胞以及其他有吞噬能力的细胞提供吞噬信号[13]。所以紫草素通过促进树突状细胞成熟，以及增加肿瘤细胞表面的树突状细胞识别信号，实现抗肿瘤的可能。

2 抑制肿瘤细胞的侵袭和转移

肿瘤细胞的侵袭和转移能力是恶性肿瘤与良性肿瘤的主要区别，通过减弱或消除其侵袭和转移能力可以降低肿瘤恶性程度。局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）和原癌基因酪氨酸蛋白激酶（proto-oncogene tyrosine protein kinase，Src）是卵巢癌细胞的调节蛋白，在促进肿瘤的发生和转移中起重要作用。其中FAK是调节肿瘤细胞分化、迁移、侵袭和血管生成的关键因素，Src和Src家族则参与肿瘤细胞的生长和代谢功能，Src和FAK的下调有利于肿瘤的恶性发展[6,14-16]。上皮-间质转化是侵袭性肿瘤的另一个特征，其特征表现为上皮细胞钙黏蛋白表达降低，神经细胞钙黏蛋白表达增加，有助于基质定向细胞黏附与增强癌细胞运动和侵袭[17]。

Hao等[18]发现紫草素对人卵巢癌SKOV3细胞的抑制作用呈浓度相关性上升，通过蛋白印迹实验证明卵巢癌细胞中的Src和FAK活性随着紫草素剂量的增加而下降，因此紫草素可以通过损害原癌基因和的磷酸化，降低FAK和Src的活性和表达，从而抑制卵巢癌细胞的迁移和诱导细胞凋亡。Shilnikova等[19]通过蛋白印迹实验展示了紫草素处理的顺铂耐药组的卵巢癌细胞A2780可以通过上调上皮钙黏蛋白和下调神经钙黏蛋白，从而减弱上皮-间充质转变能力、抑制卵巢癌细胞的迁移作用，降低卵巢癌的恶性程度。

3 诱导肿瘤细胞凋亡途径

细胞凋亡是一种由多种信号分子有序调控的程序化死亡过程，是机体维持自身代谢有序进行的重要过程，但肿瘤细胞在恶变过程中逐渐失去了凋亡能力，并持续恶性增生，因此诱导肿瘤细胞凋亡是抑制肿瘤生长的有效方法之一[20]。

3.1 活性氧

细胞凋亡的内外途径都依赖于活性氧[21]。外源性凋亡途径中，活性氧是Fas酪氨酸残基磷酸化所必需的，是与死亡域和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-8相关的Fas相关蛋白的募集和诱导凋亡的信号[22-25]。此外，转换酶抑制蛋白的泛素化和随后的降解需要活性氧来进一步增强Fas的激活[26]。内源性途径中活性氧通过打开线粒体膜上渗透性转换孔道复合体，导致细胞色素c释放、凋亡小体形成和Caspase激活[27]。因此活性氧是肿瘤细胞坏死性凋亡的“执行者”[28]。紫草素可通过增加卵巢癌细胞内的活性氧，导致卵巢肿瘤细胞的裂解及凋亡。

冯伟等[29]通过活性氧荧光探针检测使用紫草素处理的卵巢癌细胞，发现卵巢癌细胞中的活性氧呈浓度相关性上升，被处理的卵巢癌细胞坏死细胞比例明显上升。卵巢癌细胞的坏死可能是由于细胞中产生的活性氧累积达到一定量使卵巢癌细胞的生长受到抑制，并引起卵巢癌细胞的裂解及死亡[30]。Wang等[31]发现活性氧是紫草素联合紫杉醇使紫杉醇耐药卵巢癌A2780/PTX细胞凋亡的关键因素，流式细胞实验表明经紫草素或紫杉醇处理的A2780、A2780/PTX细胞中活性氧均略有增加，但无显著性差异。而联合紫草素和紫杉醇治疗后，A2780、A2780/PTX细胞中活性氧显著增加，进一步的细胞活力、凋亡检测及蛋白印迹实验表明使用-乙酰半胱氨酸（一种活性氧清除剂）的预处理不能挽救紫草素与紫杉醇诱导的A2780细胞凋亡，然而在预处理的A2780/PTX细胞中紫草素与紫杉醇联合使用引起的细胞毒性、细胞凋亡明显减弱，说明紫草素联合紫杉醇处理的A2780/PTX细胞的凋亡主要通过活性氧作用，因此紫草素有作为A2780/PTX细胞化疗联合用药的可能。

3.2 凋亡相关蛋白

凋亡相关蛋白表达的改变是启动程序性死亡的重要因素。其中兔抗人单克隆蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）、B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白和受体相互作用蛋白3（receptor-interacting protein kinase 3，RIP3）是重要的凋亡调节因子。Bax可以促进凋亡的发生，Bcl-2可以抑制凋亡的发生，Bcl-2/Bax的比值是细胞凋亡的关键启动点[32-33]。RIP3的激活是RIP1与RIP3相结合，产生RIP1/RIP3复合物，从而启动经典的坏死凋亡途径[34-35]。

冯伟等[29]利用蛋白印迹实验表明紫草素处理的卵巢癌A2780和SKOV3细胞中RIP1和RIP3的表达较空白组显著上升，且呈浓度相关性增加。因此紫草素通过上调坏死性凋亡相关蛋白RIP1和RIP3的表达，增加RIP1/RIP3复合物，触发坏死性凋亡程序，从而诱导卵巢癌细胞的凋亡[35]。此外，许静等[36]通过蛋白印迹实验发现紫草素联合顺铂处理的细胞中Bcl-2的蛋白水平比顺铂组显著下降，Bax蛋白表达比顺铂组上升。张洁等[37]发现不同浓度β-羟基异戊酰紫草素处理24 h后的SKOV3细胞内Bax蛋白的表达水平上升，Bcl-2的表达受到抑制，紫草素联合顺铂组Bax表达上升，Bcl-2表达降低，与单用顺铂有明显差异。Shilnikova等[19]也发现紫草素可以使Bcl-2的表达减少，Bax表达增加，并且激活Caspase，使Caspase-9、3的表达水平上升。王汝兴等[38]利用流式细胞术表明SKOV3细胞的凋亡与紫草素的浓度呈正相关，且凋亡相关蛋白Bax的表达与紫草素的浓度也成正相关，而Bcl-2表达与紫草素的浓度呈负相关。郑金花等[39]通过透射电镜观察到予以紫草素处理的A2780细胞中出现凋亡小体以及细胞坏死和凋亡的其他特征，并进行免疫组化实验发现Bcl-2表达的下降。因此紫草素诱导卵巢癌细胞凋亡是由凋亡相关蛋白启动的。

4 抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解途径

肿瘤细胞比正常非增殖细胞表现出更高的有氧糖酵解。从氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢转换是肿瘤细胞的主要特征，也是肿瘤细胞保持快速生长和转移的关键[40-41]。丙酮酸激酶同工酶2（pyruvate kinase isozyme type M2，PKM2）是调节糖酵解和氧化磷酸化的关键酶，且可以被紫草素抑制表达水平[42-43]。

Chao等[44]通过反转录-聚合酶链反应和蛋白印迹实验证明卵巢癌细胞IOSE、CP70和SKOV3细胞系中PKM2均过表达。紫草素处理的卵巢癌细胞中PKM2表达水平下降，且卵巢癌细胞的葡萄糖消耗显著降低，乳酸产量也下降。因此紫草素是PKM2的抑制剂，可以干扰有氧糖酵解。利用Seahorse XF24细胞能量代谢分析仪检测卵巢癌细胞的细胞外酸化率（extracellular acidification rate，ECAR）和耗氧率，卵巢癌细胞经紫草素处理后ECAR先出现暂时性代偿性增加而后显著下降，而耗氧率逐渐下降。说明紫草素可以抑制卵巢癌细胞的糖酵解，从而抑制其增殖、迁移和集落形成能力。Wang等[31]在同时予以A2780/PTX细胞紫草素0、1、2 μmol/L处理2.5 h后，利用蛋白印迹法检测A2780/PTX细胞中PKM2的表达，结果显示不同浓度的紫草素都明显抑制了PKM2的表达，而紫杉醇则没有作用。且与单独使用紫草素相比，联合使用紫草素和紫杉醇更大程度上抑制PKM2。上述研究表明紫草素可能通过抑制卵巢癌细胞的有氧糖酵解，使其代谢受到影响，从而促使其凋亡。

紫草素可以与PKM2、PKM1及丙酮酸激酶-L（pyruvate kinase-L，PKL）相结合，但在紫草素对PKM2活性的抑制率超过50%时，对PKM1及PKL没有抑制作用，说明紫草素对PKM2具有选择性，但缺乏特异性，通过改造紫草素的化学结构，以增加其对PKM2的特异性，可作为未来研究的方向之一[43,45]。

5 调节肿瘤细胞周期

正常细胞中周期蛋白可与周期蛋白激酶形成复合物，使细胞周期由G0/G1期进入S期进行DNA分子的复制，该过程受到周期蛋白依赖性激酶抑制剂的反向调控。大多数肿瘤细胞失去G1/S期检测点的调控，因此细胞周期G1/S转换点是整个细胞周期的调控的关键[46-48]。卵巢癌化疗药物的作用是使肿瘤细胞的细胞周期停止在G1/S期，从而抑制肿瘤增殖。多数卵巢癌患者最终进入化疗药物耐受的阶段，即化疗药物对肿瘤细胞周期的阻滞作用减弱。

Wang等[31]使用CompuSyn软件分析紫草素联合紫杉醇处理卵巢癌细胞的结果显示，对紫杉醇敏感的A2780细胞，作用效果表现为相加和拮抗，而对于耐药的A2780细胞则表现为协同作用，说明紫草素可以增强紫杉醇对于A2780/PTX细胞的凋亡作用。许静等[36]利用无毒剂量的紫草素预处理顺铂耐药细胞之后，顺铂耐药细胞对顺铂的敏感性明显上升。通过蛋白印迹实验发现紫草素联合顺铂处理组细胞的切割型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved cysteine-dependent aspartate-specifc proteases，cleaved Caspase-3）及P18的蛋白表达比顺铂组上升，p-Rb/Rb、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）及细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）的蛋白水平比顺铂组显著下降。说明紫草素可以上调顺铂耐药的卵巢癌细胞的凋亡关键蛋白cleaved Caspase-3及CDK抑制因子P18的表达，使癌细胞中的周期蛋白表达下降，从而抑制癌细胞生长。袁建华等[49]用蛋白印迹检测也证明紫草素组细胞中Cyclin D1蛋白表达水平明显下降，Bax和cleaved Caspase-3蛋白表达水平明显上升。

与化疗不同，放疗最敏感的细胞周期是G2/M期，放疗后肿瘤细胞的DNA损伤，使细胞周期阻滞在G2/M期，明显的G2/M期阻滞不利于放疗[46,50]。樊涛等[51]通过流式细胞术实验表明紫草素组G2/M期的细胞所占比例无显著差异；放射组G2/M期的细胞所占比例显著增加；紫草素与放射线共同处理组G2/M期的细胞所占比例在紫草素与放射线组之间，均有明显差异。说明紫草素可以降低射线对卵巢癌细胞周期的阻滞作用，从而提高放疗的效果。

低浓度的紫草素对肿瘤细胞没有毒性作用，其联合放疗或化疗药物后可以使原本耐药的肿瘤细胞的敏感性提升，使原本耐药的肿瘤细胞再次得到抑制，因此紫草素是具有很大潜力的放疗或化疗药物增敏剂。

紫草素抑制卵巢癌细胞的信号通路见图1。

①-机体的免疫系统 ②-抑制肿瘤细胞的侵袭和转移 ③-诱导肿瘤细胞凋亡 ④-抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解 ⑤-调节肿瘤细胞周期 ↑代表增加 ↓代表减少

6 结语与展望

现阶段紫草素的研究主要在细胞阶段，通过检测卵巢癌细胞内的各种蛋白及分子表达水平，探索紫草素诱导卵巢癌细胞凋亡、抑制迁移及增殖的机制。目前的研究表明紫草素具有单独治疗卵巢癌的可能，也具有成为现有放疗或化疗药物增敏剂的可能[29,43,51]。动物实验发现紫草素可以显著减小异体种植的卵巢肿瘤的体积，且在可以抑制卵巢癌细胞的浓度下紫草素对于正常的卵巢细胞及其他组织、器官无明显细胞毒性[29,44,52]。除使用紫草素单独或联合药物处理卵巢癌外，还可以通过改良萘茜环制备新的紫草素衍生物，使其对肿瘤细胞或组织具有特异性[53-55]。紫草素对于卵巢癌细胞的抑制作用十分有意义，为未来卵巢癌的治疗提供了新的选择。但目前紫草素对于卵巢癌的体内研究较少，需要更多实验数据，使紫草素向临床应用发展，充分发挥中药的力量，使紫草素在卵巢癌的治疗中发挥实质性的作用。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on mechanism of shikonin inhibiting ovarian cancer

GAO Fei-ying,LU Dan

Jiangsu Key Laboratory of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Prevention and Treatment of Senile Diseases, Translational Medicine Research Center of Yangzhou University, College of Clinical Medicine, Yangzhou University, Yangzhou 225000, China

are the dry roots offrom Xinjiang orfrom Inner Mongolia with the efficacies of clearing heat and blood, activating blood and removing toxin, promoting eruption and dispersing speckle documented in. Shikonin is a naphthoquinone compound extracted from the Chinese herb Comfrey. Currently, shikonin and its derivatives are widely studied in treatment of different types of cancer. Research progress on mechanism of shikonin inhibiting ovarian cancer from five aspects including body immune system, invasion and metastasis of tumor cells, apoptosis of tumor cells, aerobic glycolysis of tumor cells and tumor cell cycle are reviewed in this paper, in order to provide reference for clinical study of shikonin in treatment of ovarian cancer.

;shikonin; ovarian cancer; immune system; cell apoptosis; aerobic glycolysis; cell cycle

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)23 - 7358 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.031

2021-03-22

国家自然科学基金资助项目（82072088）；江苏省中医药局科技项目（YB201972）；江苏省研究生科研创新计划项目（KYCX21_3291）

杲飞莹（1994—），女，江苏扬州人，硕士研究生，研究方向为妇产科肿瘤。Tel: 18061158069 E-mail: Feiying_Gao@163.com

卢 丹，硕士生导师，妇产科主任。E-mail: ludan1968@126.com

[责任编辑 崔艳丽]