硬脂酸镁润滑作用对恩替卡韦片的影响

金鑫，陈丽萍，汪雪君(浙江金华康恩贝生物制药有限公司，浙江 金华 321016)

0 引言

慢性乙型肝炎是危害人类身体健康的常见传染病。我国属乙肝病毒感染高流行区，而乙肝病毒携带者和乙肝患者中30%可能会发展为肝硬化甚至肝癌。要成功阻断乙肝病变“三步曲”，抗病毒治疗是关键[1]。恩替卡韦是环戊基鸟嘌呤核苷类似物，于2005年3月获得美国FDA批准上市，同年11月进入我国。恩替卡韦片(Entecavir Tablets)商品名“BARACLUDE”，是施贵宝开发的一款高屏障耐药的抗乙肝口服药物，其低耐药率、高抗病毒活性及罕见副作用使其成为了慢性乙型肝炎抗病毒治疗的首选药物。

硬脂酸镁是一种有机化合物，又名十八酸镁，在水、乙醇或乙醚中不溶，它极强的吸附作用使其会在物料的表面形成一层润滑膜，从而阻隔颗粒之间的接触和作用力，对粉体流动性的改变起到明显的效果，主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂[2]。有文献报道，硬脂酸镁本身具有疏水性，可能减缓药物从固体制剂中的溶出速度[3-4]。本文以1 mg规格的恩替卡韦片为研究对象，探索处方工艺中硬脂酸镁对溶出的影响，为制剂研究中硬脂酸镁的使用提供依据。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

AL204电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)；JA51001电子天平(上海天平仪器厂)；SYH-120L实验室三维运动混合机(常州市轩宇干燥设备有限公司)； GZP-8全自动高速压片机(翰林航宇天津实业有限公司)；BGB-5F实验型包衣机(宜春万申制药机械有限公司)；2T72崩解仪(ERWEKA)；SNTR-8400A智能药物溶出仪(岛津科技)；Agilent1260高效液相色谱仪(美国Agilent)

1.2 药品与试剂

恩替卡韦(博瑞生物医药技术(苏州)有限公司，批号：ET-200302)；恩替卡韦标准品(USP，批号：R05700)恩替卡韦片参比制剂(中美上海施贵宝制药有限公司，批号：ABR5124)；乳糖(美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司，批号：L104311120)；微晶纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：191204)；交联聚维酮(安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：76605997VO)；聚维酮(BASF，批号：G9254PTO)；硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：191213;201039)；薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司，批号：THL66475)。

2 方法与结果

2.1 不同型号硬脂酸镁对自制恩替卡韦片的影响

使用安徽山河药用辅料股份有限公司生产的不同型号的硬脂酸镁(SH-YM-L型和SH-YM-M型)作为润滑剂。称取处方量原辅料，混合均匀，再加入1.0%硬脂酸镁总混，总混转速为10 r/min，混合时间8 min，之后压片、包衣。

SH-YM-L型硬脂酸镁总混得到的颗粒在压片约1 000片后出现粘冲，片面有破损；SH-YM-M型硬脂酸镁总混得到的颗粒压片顺利，片面光洁。SH-YM-L型硬脂酸镁的比表面积≤1.0 m2/g，粒径分布D50为30～60 μm；SH-YM-M型硬脂酸镁的比表面积为3.0～6.0 m2/g，粒径分布D50为5～30 μm, SHYM-M型硬脂酸镁粒度小，比表面积大，能更好地发挥润滑作用。后续试验选择SH-YM-M型硬脂酸镁开展。

2.2 硬脂酸镁处方量对自制恩替卡韦片的影响

文献报道参比制剂的硬脂酸镁处方量为0.5%[5]，参考药用辅料手册的推荐范围0.25%～5.0%[6]，在参比制剂处方基础上选取低剂量0.5%(F1)、中剂量1.0%(F2)和高剂量1.5%(F3)进行考察。三个处方混粉的休止角分别为44°、36°、32°，处方F1的混粉流动性差，不适合压片，这可能与工艺改为粉末直压后辅料比表面积增大，原专利处方量的硬脂酸镁无法充分润滑有关。处方F2和F3压片，随着硬脂酸镁处方量的增加，片子崩解略变慢，两个处方的崩解时限分别为39 s和47 s。照FDA溶出度测定法《Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances》 A篮法[7]以0.1 N盐酸溶液为溶出介质(500 mL)、转速100 rpm，温度37 ± 0.5 ℃进行溶出试验，在5、10、15、20、30 min取样，过0.45 µm滤膜过滤，弃去初滤液3 mL，取续滤液作为供试品溶液，测定累积溶出量。溶出曲线数据显示含1.5%硬脂酸镁的片剂5 min点溶出量明显较低，结果如表1所示。

表1 不同硬脂酸镁含量处方的溶出曲线(0.1 N盐酸溶液，n=12)

2.3 总混转数对自制恩替卡韦片的影响

总混转数为80 r、160 r和240 r的自研片，压片过程中随着总混转数增加，物料可压性变差。三批片剂的溶出量均值在30 min内均能达到90%以上，说明总混转数在80～240 r对含量均匀度无影响。另外，随着总混转数的增加，片子的崩解略变慢，三个处方的崩解时限分别为37 s、41 s、52 s，溶出曲线上表现为240 r制得的片子5 min的溶出量明显偏低，仅55.27%。表明硬脂酸镁过度混合导致过度润滑会减慢药物溶出速度，使之与参比制剂溶出行为差异较大，结果如表2所示。

表2 不同总混转数处方的溶出曲线(0.1 N盐酸溶液，n=12)

3 结语

自制恩替卡韦片实验中所用硬脂酸镁由安徽山河药用辅料股份有限公司生产，其中SH-YM-L型硬脂酸镁能增加颗粒的流动性，可压性好；SH-YM-M型比表面积显著大于SHYM-L型，适用于片剂和胶囊剂，具有良好的润滑性，极佳的助流效果。有文献报道硬脂酸镁在酸性介质中比其他介质中对溶出的延迟效应更显著[8]，故本研究采用0.1N盐酸介质进行比对研究。研究结果显示粒径小、比表面积较大的SH-YM-M型润滑效果更佳，有效避免了大批量颗粒高速压片过程的粘冲；选择SH-YM-M型硬脂酸镁总混浓度过高或混合时间过长，均会导致润滑过度，降低物料可压性，同时疏水性的硬脂酸镁会影响水分的毛细管作用，阻碍水分渗入片芯，导致崩解和溶出变慢。结合文献资料及研究结果可知，硬脂酸镁的性能(粒径、比表面积等)、用量和混合程度都对恩替卡韦片的溶出有不同程度的影响，在处方工艺开发过程中要选择合适的型号、用量和最佳的混合转数，保障润滑效果的同时防止过度润滑，从而提高产品的质量，使自研制剂与参比制剂体外溶出曲线相似，使产品安全、有效、质量可控。