肾上腺皮质癌合并糖尿病大疱病1例报告及文献复习

王庭亮，张冉冉，周金亮，薛海波

1滨州医学院附属医院内分泌科，山东滨州256603；2滨州医学院附属医院消化内科;3滨州医学院附属医院放射科

肾上腺皮质癌(ACC)是一种临床罕见的内分泌恶性肿瘤[1-2]。该病高峰发病年龄段包括儿童时期和40～50岁，女性发病率高于男性[3]。ACC具有高度侵袭性，患者预后极差，因此早期发现及诊治尤为重要。但是，由于该病罕见且缺乏特异性指标，早期诊断仍然具有挑战性。ACC患者的临床表现多与肿瘤占位效应及内分泌代谢紊乱有关[4]，可因肿瘤占位出现腰腹部钝痛、糖代谢紊乱致尿量增多、体质量下降、电解质代谢紊乱引起肢体无力或恶心呕吐等非特异性症状。糖尿病大疱病仅发生于0.16%～0.50%的糖尿病患者，临床实践中常因缺乏对该病的认识而延误诊治。现对1例晚期ACC合并糖尿病大疱病患者的资料进行回顾性分析，探讨诊治方法，旨在提高临床医师对糖尿病大疱病及ACC的了解和重视。

1 临床资料

1.1 主诉与病史 患者女，54岁，以“多尿8个月，下肢水肿2个月，皮肤水疱2 d”于2020年11月6日由滨州医学院附属医院内分泌科收住院。8个月前患者出现多尿，空腹血糖10 mmol/L，服用“二甲双胍0.5 g、2次/天”治疗，不规律监测空腹末梢血糖在4～9 mmol/L。2个月前患者出现双下肢轻度水肿，未在意。近10 d前水肿明显加重，测空腹静脉血糖为12 mmol/L，调整降糖方案为“二甲双胍0.5 g、2次/天”“阿卡波糖50 mg、3次/天”控制血糖，空腹血糖控制在9～10 mmol/L。2 d前发现双侧小腿各见一处皮肤水疱，呈圆形，直径约3 cm，高出皮面约2 cm，疱液清亮透明，淡黄色，无疼痛、痒感，1 d前双下肢水疱快速增大，为明确水疱原因入院。追问病史，既往高血压病史2个月，血压最高170/90 mmHg，未行药物治疗。发病以来，精神、食欲尚可，睡眠可，大便正常，体质量无明显变化。既往月经正常，2个月前停经，无糖尿病家族史。

1.2 体格检查 血压146/107 mmHg，唇上可见胡须，腹部、大腿未见宽大紫纹，双下肢重度凹陷性水肿。可见左侧小腿外侧及右侧足跟上方直径分别约12、10 cm的水疱，疱壁紧张，内见淡黄色液体。右侧大腿见多个圆形、类圆形皮肤水疱，直径0.5～2.0 cm。

1.3 实验室检查 血钾2.84 mmol/L(正常3.5～5.3 mmol/L);血气分析：pH 7.53，氧分压58.2 mmHg，二氧化碳分压42.7 mmHg，HCO3-36 mmol/L，乳酸1.5 mmol/L，剩余碱11.9；空腹C肽3.47 ng/mL(正常1.1～4.4 ng/mL)，糖化血红蛋白12.5%(正常4.5%～6.5%)，尿微量白蛋白/尿肌酐比值142.49 mg/g(正常0～30 mg/g)。考虑患者合并糖尿病、高血压病，且存在女性男性化表现，进一步完善肾上腺相关激素检查，上午8：00皮质醇>1 750 nmol/L(正常171～536 nmol/L，我院检测范围上限为1 750 nmol/L)，促肾上腺皮质激素0.4 pmol/L(正常1.1～13.2 pmol/L)。同日16：00、24：00测皮质醇均超出我院检测范围上限，且促肾上腺皮质激素均下降，睾酮9.75 nmol/L(正常0.2～2.86 nmol/L)，尿香草苦杏仁酸水平18.24 mg/24 h(正常≤12 mg/24 h)，醛固酮、肾素及两者比值未见异常。血清神经元特异性烯醇化酶370 ng/mL(正常0～16.3 ng/mL)，非小细胞癌原6.45 ng/mL(正常0.1～3.3 ng/mL)，甲胎蛋白4.13 ng/mL(正常0～7.02 ng/mL)。为明确皮质醇增多原因，完善午夜一次法小剂量地塞米松抑制试验及标准法大剂量地塞米松抑制试验，均提示血清皮质醇水平未被抑制。患者水疱原因不明，疱液细菌学培养显示无细菌、真菌生长，抗核抗体阳性，胞质颗粒型，滴度1∶320(+)，抗Scl-70抗体210 U/mL(正常0～100 U/mL)，类风湿因子、C反应蛋白、抗链O、补体未见异常。

1.4 影像学检查 胸部CT：双肺可见多发结节影，边缘清晰，以右肺第20～22层面、左肺第16～17层面最明显，测其大小分别为1.1 cm×1.0 cm、1.0 cm×1.0 cm，双肺门不大，纵隔内未见明显肿大淋巴结(见图1)。全腹部CT增强扫描：左侧肾上腺区见团块状异常强化灶，其内见小圆形脂肪密度影，边界尚清，呈分叶状，最大截面约11.3 cm×9.8 cm，增强扫描动脉期明显不均匀强化，延迟期持续强化(见图2)；肝脏局部形态欠规整，内见多发片状异常强化灶，较大者位于左内叶，大小约8.9 cm×7.0 cm，增强扫描边缘可见强化，中心强化不明显(见图3)。

图1 患者胸部CT影像

注：A为动脉期；B为静脉期；C为延迟期。

注：A为动脉期；B为静脉期；C为延迟期。

1.5 诊疗经过 入院后给予降糖、降压、纠正电解质紊乱、补充蛋白、营养支持及抗生素预防皮肤感染治疗。考虑肾上腺皮质癌并肝、肺转移可能性大，于2020年11月17日行CT引导下左侧肾上腺及肝脏穿刺活检，病理结果示左侧肾上腺少许纤维结缔组织，肝脏组织查到肿瘤细胞。肝穿刺免疫组化结果示，CK8/18、MelanA、Ki67阳性，Syn、CK7、CK19、HepPar-1、Arg-1、CgA均阴性。结合临床症状及免疫组化结果，考虑为转移性ACC。患者于2020年11月20日出现肝功能、肾功能、心功能急剧恶化(见表1、表2)，并出现代谢性酸中毒(血气分析pH 7.22，氧分压78 mmHg，二氧化碳分压46 mmHg，HCO3-18.8 mmol/L，乳酸1.9 mmol/L，剩余碱-8.5)。给予抗凝、补充白蛋白、纠正电解质紊乱、营养支持等治疗，并行床旁血液滤过治疗。患者于2020年11月21日15：10出现血氧饱和度、血压明显下降，给予吸氧、补液等治疗。15：25出现昏迷，给予多巴胺升压。16：05心跳、呼吸骤停，给予持续胸外按压及药物抢救。16：13抢救无效死亡。

表1 患者住院期间肝功能、凝血功能指标、肌钙蛋白I检测结果

表2 患者住院期间肾功能、血常规检测结果

2 讨论

ACC是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，起源于肾上腺皮质，由于局部或转移性肿瘤快速侵袭，通常预后较差[5-7]。根据欧洲肾上腺肿瘤研究网络(ENSAT)提出的2008年ENSAT分期系统，确诊ACC时，已处于Ⅲ期的患者占18%～26%，Ⅳ期患者(存在远处转移)占21%～46%[3]。特别是无功能的肾上腺占位，不易发现且诊断较困难。本例糖尿病及高血压病史均较短，血糖控制难度逐渐增加，入院后应用大剂量胰岛素(每日最大胰岛素用量70 U)，血糖控制仍不理想。患者因皮肤水疱、双下肢重度凹陷性水肿入院，由于患者无满月脸、向心性肥胖、皮肤紫色条纹等典型皮质醇增多症的体征和体貌，且既往月经史正常，如果忽视女性男性化的表现，极易遗漏糖皮质激素、性激素等肾上腺激素筛查，导致误诊为2型糖尿病及原发性高血压。这提示对于糖尿病、高血压病史较短，且血糖、血压短期内升高较快的患者，应注意进行详细的体格检查及进行肾上腺肿瘤的筛查。

糖尿病大疱病是一种较为罕见的糖尿病皮肤病变，发病机制仍不明确，可能与微血管损害[8]、周围神经损害、糖代谢异常[9]、创伤易感性增强、离子代谢紊乱(主要为钙、磷)、紫外线照射等有关。该病多起病急，一般无近期外伤史、新药物应用史及化学物质接触、昆虫叮咬等病史，且多无皮肤病既往史。水疱常自发形成，一般局限于大腿以下皮肤，手和前臂较少发生；水疱非对称分布，可为单个或多个，直径从数毫米到数厘米不等，文献报道较大者直径可达14 cm[10]；疱壁紧张，外观无炎症表现，疱内充满黏稠或“糖浆状”液体，偶有出血性大疱[11]，基底部无红斑，不伴疼痛、瘙痒，口腔、生殖器和结膜黏膜一般无水疱形成。目前该病无确切的诊断标准，主要依靠临床诊断。本例患者皮肤水疱为急性起病，且进展较快，大疱的分布、外观等特点均符合上述表现。另外，患者出现微量白蛋白尿提示肾脏微血管损害，且存在糖代谢异常，符合糖尿病大疱病发病的相关机制。同时结合患者免疫指标、下肢血管彩超初步排除自身免疫性水疱及静脉功能不全所致水疱，综合考虑糖尿病大疱病诊断。但是，糖尿病大疱病发病人群多为病史较长且血糖控制不佳的1型或2型糖尿病患者，在内分泌疾病所致的特殊类型的糖尿病患者中未见相关报道，尤其是肾上腺恶性肿瘤所致的。这提示病史较短的糖尿病患者如果出现快速进展的皮肤水疱，需要进一步筛查肾上腺病变所致的特殊类型糖尿病，并警惕ACC可能。但由于类似病例报道较少，需要进一步阐明糖尿病大疱病与ACC是否存在相关性。

针对肾上腺肿瘤，目前主要有三种影像学技术可用于良恶性鉴别，包括CT、MRI和18F-FDG-PET/CT，但是没有任何一种影像学检查可以确诊ACC。怀疑ACC的患者术前需进行胸部、腹部、盆腔横截面成像来全面排查转移，同时完善CT或MRI平扫及对比增强成像。胸部检查首选CT，因为在检测微小肺部病变方面，CT优于其他检查方法。对于腹部成像，CT和MRI各有优缺点，可进行个体化选择。在静脉注射造影剂后，大多数ACC的CT或MRI影像显示为不均匀的外观、边缘不规则及固体成分不规则强化。本例患者完善胸部、腹部CT平扫及增强扫描，提示存在肺转移及肝转移。许多基于组织学和附加标志物的分级系统可用于肾上腺皮质肿瘤良恶性鉴别，包括Weiss评分[12]、van Slooten指数、赫尔辛基分类和网状蛋白染色评估，其中Weiss评分应用最广泛。其他具有诊断意义的标志物主要包括Ki67、网状蛋白、MelanA、抑制素、钙调蛋白、嗜铬粒蛋白、Helsinki和SRC1等，但相关研究较少，且均未提供明确的阳性或阴性预测值。目前可用于确定肿瘤是否为肾上腺皮质起源的免疫组化标志物包括MelanA、SF1、抑制素α等，本例患者肝穿刺结果提示MelanA阳性，结合临床表现及影像学检查提示肝转移瘤，最终诊断为ACC肝转移。

评估ACC预后的指标包括肿瘤分期、Ki67、肾上腺激素水平、有丝分裂指数及性别、年龄、一般状况、肿瘤的生长能力、肿瘤累及器官数目、手术切除的状态(如是否需要二次手术)[13]以及对治疗的反应等。根据改良的ENSAT分期系统，本例患者肿瘤分期为Ⅳa期，属于晚期ACC，且皮质醇水平显著升高(已超出我院检测范围)，同时Ki67>10%，以上因素均提示患者预后较差。入院后虽给予积极治疗，但患者心、肝、肾功能在半月内急剧下降，导致失去早期手术治疗及辅助治疗的机会。肿瘤消耗的基础上出现心、肝、肾功能衰竭为主要死亡病因。其他可能加剧患者病情进展的因素包括：患者营养状况较差，机体抵抗力低下；患者存在低蛋白血症，机体处于高凝状态，且肌酸激酶、肌钙蛋白I升高，不排除心血管疾病导致急性心肌损伤。我们认为，晚期ACC病情进展极为迅速，一旦诊断，需密切监测病情进展并评估重要脏器功能。

由于肾上腺特殊的解剖结构、ACC的恶性特点，手术切除是ACC治愈的前提，包括肿瘤周围脂肪、肾上腺腹膜后脂肪组织，均进行整块切除，并行局部区域淋巴结清扫术；对于转移性ACC患者，转移灶也需要完全切除[14-15]。手术方式包括开放手术、腹腔镜肾上腺切除术和腹膜后镜肾上腺切除术。开放手术是确诊ACC或高度怀疑ACC患者的标准手术方法，建议对所有影像学可疑恶性肿瘤并有局部浸润证据(包括淋巴结肿大)的肿瘤进行开放手术。但是，对于直径<6 cm的肿瘤，没有任何局部浸润的证据，如果外科医生对此类手术有足够经验，则可进行腹腔镜肾上腺切除。如果在腹腔镜手术期间发现明显的浸润迹象，建议改用开放手术[16-17]。腹膜后镜肾上腺切除术仅适用于直径<4 cm的良性肿瘤。同时建议围手术期应用氢化可的松，术后糖皮质激素的剂量应根据患者情况逐渐减少。其他治疗方式包括放射性核素疗法、经导管动脉化学栓塞、射频消融和放射治疗[18]，但相关临床研究相对较少。对于无法耐受手术、肿瘤灶无法完全切除或者合并多处转移灶的ACC患者，可采取辅助治疗方案，包括米托坦治疗、联合化疗及放射治疗[19]。分子靶向药物和免疫治疗也具有良好的研究前景。目前国内外研究主要集中在研发针对Wnt/β珠联蛋白信号通路、CDKN2A/TP53/RB信号通路、IGF2/mTOR通路及端粒、组蛋白修饰靶点等的药物[20]。本例患者病情进展迅速，各器官功能快速衰竭，失去了手术及辅助治疗的机会，提示对于ACC患者，除手术治疗、辅助治疗、分子靶向药物和免疫治疗外，内科治疗、营养支持治疗、重要脏器功能评估与监测对于改善患者预后同样重要。

综上所述，ACC是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，合并糖尿病大疱病者更为少见，临床上发现糖尿病病程短且病情进展迅速、出现快速发展的皮肤水疱患者，需高度警惕ACC。确诊ACC后，手术完整切除为最佳治疗方案，同时应积极做好内科治疗、营养支持及重要脏器功能的评估和监测。