磁共振成像在精神分裂症重复经颅磁刺激中的研究进展

刘晓帆，闫天才，雒凌华，孙晓龙，武文珺，郭钒，印弘，崔龙彪

精神分裂症(schizophrenia，SZ)是一种严重致残的精神障碍性疾病，其特征是一系列不同的阳性症状(幻觉、妄想和思维障碍等)、阴性症状(社交、情感缺陷)和认知症状(注意力、工作记忆和执行功能障碍)等[1]。目前，抗精神病药物是治疗SZ的主要方法，在改善阳性症状方面相对有效，但在治疗阴性症状和认知症状方面效果并不明确[2-3]；SZ的药物治疗还有很高的不耐受率、代谢副作用和过早停药等问题[4]。此外，难治性SZ患者只有几种选择，其中包括电抽搐治疗和氯氮平。然而，电抽搐治疗与记忆损伤有关[5]，氯氮平与高脂血症、糖尿病、癫痫发作和心肌病有关[6]。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种基于神经网络调节的治疗难治性神经精神疾病的潜在方法[7]，在SZ相关指南中推荐将其用于幻听和阴性症状的治疗，2020年rTMS循证指南更新版(2014-2018)对rTMS治疗SZ的推荐是左侧颞顶皮层(temporoparietal cortex，TPC)低频刺激治疗幻听(C级推荐)，左侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)高频刺激治疗阴性症状(C级推荐)[8]。rTMS是一种非侵入性脑刺激技术，可以安全的调节特定脑区的神经活动，从而引起皮层功能和行为的改变[9]。rTMS利用刺激线圈中强大瞬变的电流产生的磁场穿透颅骨，作用于大脑皮层产生感应电场，电场调节穿过神经元细胞膜的电子流，从而改变神经元的极化，最终使刺激区域的神经元活动发生改变。rTMS的效果取决于许多参数，如刺激频率、刺激量、刺激强度、刺激位置等。rTMS可用作低频(≤1.0 Hz)刺激或高频(≥5.0 Hz)刺激，一般来说，低频是减少了目标皮层区域的兴奋性，高频是增强了目标皮层的兴奋性。

MRI作为一种非侵入性、无电离辐射和对人体无损伤的检查技术，具有空间分辨率高、可从任意方向对全脑进行扫描及定位准确等优点。MRI在揭示SZ患者的大脑结构、功能和代谢信息，进而进行神经精神疾病的临床评估和预后预测过程中具有重要作用[10]。采用MRI技术有助于我们对SZ患者的大脑进行系统研究，为SZ的早期识别、鉴别诊断和有效治疗进行系统研究。目前关于MRI技术在rTMS治疗SZ的研究尚处于起步阶段，其揭示潜在作用机制、预测疗效及神经导航定位仍不十分清楚。本文从脑结构、脑功能以及脑代谢改变的角度，对rTMS治疗SZ患者的MRI的研究进展进行综述，为探究以上临床问题提供新的思路。

基于MRI发现的rTMS治疗作用机制

MRI研究为rTMS治疗SZ的作用机制提供了证据。

1.脑结构

大量的SZ患者脑结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)均发现SZ患者存在广泛的脑结构异常。在Hasan等[11]的研究中，MRI结果显示，采用10 Hz rTMS应用于左侧DLPFC诱导左侧海马、海马旁回和楔前叶体积增加，这些变化可能源于神经可塑性。此外，在Koutsouleris等[12]的研究中，经过rTMS治疗后，SZ无应答者与有应答者相比灰质密度明显降低，主要覆盖小脑皮层以及内侧和外侧前额叶皮层脑区。此外，在子样本中，研究者们观察到DLPFC应用rTMS后引起边缘系统的纵向脑变化，即受试者左海马体积的增加。相反，也有未见皮层改变的sMRI研究。在近期的研究中，Francis等[13]考察了高频rTMS对早期SZ患者认知功能的影响。受试者接受了10次针对DLPFC的高频双侧rTMS治疗，sMRI结果显示，基线和治疗后两个半球的吻侧或尾侧前额皮层厚度没有显著变化。

2.脑功能

功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)检测被试脑部基于血氧饱和度的信号变化，观察活体脑内神经元的活动状态，用于中枢功能区的定位及其他脑功能的深入研究，早期fMRI一般采用任务态，被试接受某一特定任务刺激或被要求执行某项任务，研究者通过观察被试各脑区信号判断哪些脑区参与了活动，从而研究脑功能活动。除了任务态fMRI，静息态fMRI常常作为其对比。1995年Biswal等[14]关于静息状态下fMRI的研究开辟了此领域。在随后的20多年里，很多研究者开始研究静息态fMRI，相较于任务态fMRI，静息态fMRI的实验简单，易于控制，广泛应用于临床研究。fMRI对于客观评估SZ治疗效果有一定作用[9]。此外，fMRI还可以用于确定头皮表面最常用于rTMS的大脑区域，从而根据不同病例制订治疗参数[15]。rTMS能够调节目标皮层部位及相关网络的活动，在调节SZ患者的大脑连接改变方面显示出很高的潜力。

rTMS治疗阳性症状：幻听是SZ的主要症状之一，高达60%～90%的患者伴有幻听症状，幻听目前已被认为是SZ的核心临床症状[16]。言语性幻听(auditory verbal hallucinations，AVH)可能与额叶、颞叶、顶叶和皮层下网络中涉及语言和听觉功能的结构和功能连接障碍有关[15]。在Bais等[17]的研究中，通过内部言语任务，使用任务态fMRI评估左侧和双侧TPC 1.0 Hz rTMS治疗AVH对脑功能的潜在影响，受试者连续6个工作日(周末除外)接受rTMS治疗。结果显示，左侧和双侧rTMS治疗后，左侧缘上回对双侧额颞网络的贡献减少；左侧rTMS治疗后，右侧颞上回对听觉-感觉运动网络的贡献增加，右侧额下回对左侧额顶叶网络的贡献增加，左侧额中回对默认网络的贡献增加；相反，在双侧rTMS治疗后，这3个区域对各自网络的贡献均减少。但是，只有接受左侧rTMS的治疗组显示出幻觉严重程度降低的趋势。在国际临床神经生理学联盟先后发表的两版rTMS治疗指南中，低频刺激左侧TPC治疗SZ的幻听症状得到C级(可能有效)推荐[8,18]。因此，低频rTMS治疗SZ幻听症状的机制可能涉及额顶网络、听觉网络和感觉运动网络。

rTMS治疗阴性症状：SZ的阴性症状(如快感消退、运动迟钝和表达障碍)对目前的药物疗效欠佳，是导致SZ患者残疾的主要原因之一。多项研究证明，作用于前额叶皮层的高频rTMS对SZ的阴性症状有效。Brady等[19]的研究中结合静息态fMRI和多变量数据分析表明右侧DLPFC到小脑网络的连接中断直接对应于阴性症状的严重程度，纠正这种障碍可以改善阴性症状的严重程度。rTMS恢复网络连接对应于阴性症状的改善。然而这项实验的样本量较小，关于小脑在阴性症状中的作用仍需深入研究。

rTMS治疗认知症状：认知缺陷在SZ中十分重要，因为其与不良的预后密切相关。SZ患者的认知障碍与前额叶的结构和功能异常有关[20]。核心认知缺陷之一是工作记忆受损，表明DLPFC功能障碍。高频rTMS针对左前额叶皮层可改善SZ的认知功能，尤其是工作记忆[21]。在Guse等[22]早期一些研究中，发现对左侧DLPFC进行10～20 Hz rTMS治疗、连续10～15次的刺激方案最有可能导致认知功能的改善。然而，在后期的的研究中，采用10 Hz rTMS对SZ患者左侧DLPFC进行刺激，旨在探讨其对认知功能、尤其是对工作记忆的影响，使用任务态fMRI来比较治疗前和治疗3周后工作记忆(字母2-Back任务)中的激活模式。结果显示，工作记忆网络的活动没有随着时间的推移而发生显著变化[23]。因此，暂时无法明确高频rTMS对工作记忆相关脑网络的影响。

3.脑代谢

质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)可以量化不同脑组织中N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Glx)等代谢产物的水平，对SZ患者大脑进行神经化学分析。几项研究发现，SZ的阴性症状与前额叶皮层缺乏多巴胺和前额叶功能障碍有关[24]，而高频rTMS能够增加皮层兴奋性和调节多巴胺释放[25]。因此在前额叶应用高频rTMS可能是有效治疗阴性症状的手段。此外，有研究发现额叶皮层NAA浓度降低与阴性症状严重程度之间的关系，即较低的前额叶NAA预示着SZ患者更严重的阴性症状。谷氨酸能功能障碍也被认为与阴性症状有关[26-27]。Dlabac de Lange等[28]研究了10 Hz rTMS治疗对SZ患者大脑前额叶区代谢物浓度的影响，1H-MRS结果显示，高频双侧前额叶rTMS可影响SZ患者前额叶皮层Glx浓度，导致Glx浓度增加，然而未发现NAA变化与治疗条件之间的显著关联。治疗组Glx浓度的增加，是支持前额叶高频rTMS治疗阴性症状的理由，即它增强了前额叶代谢。目前关于MRI检测rTMS对SZ患者脑代谢影响的研究还较少，未来需要更多的研究，以进一步研究rTMS治疗SZ患者的潜在神经机制。

MRI预测rTMS治疗疗效

SZ患者的rTMS疗效预测并不完善，已有研究利用MRI来识别SZ患者对rTMS的阴性症状和认知反应的生物标记物。前文述及的左侧海马及楔前叶体积增加能够预测10 Hz rTMS引起的阴性症状改善[11]，而采用灰质密度构建的分类器预测SZ患者rTMS阴性症状应答的符合率为84.8%[12]。此外，早期SZ患者是一个需要研究的人群，如果rTMS对早期SZ患者有效，它将减轻与认知功能障碍相关的社会和职业损害的进展。左侧额叶皮层的基线厚度与认知改善具有相关性，可以预测治疗反应[13]。换言之，基线时较厚的左侧前额叶皮层厚度预示着rTMS治疗结束后2周的整体认知功能改善较好。

基于MRI的rTMS神经导航

MRI在rTMS治疗SZ患者的研究还包括神经导航。基于MRI的神经导航系统用于rTMS治疗中的精确定位和监测，解决受试者之间广泛的解剖学变异。目前，神经导航技术采用实时无框架立体定向系统，通过重建MRI结构像，将线圈定位在确定的皮层刺激靶点上[29]，将解剖结构数据与已知刺激模式结合，为进一步探索刺激部位及疗效提供基础。以DLPFC为例，传统定位按照运动阈值测定M1脑区贴合头部向前增加5 cm作为DLPFC，精度只能达到厘米水平，而神经导航技术可以确保瞄准精度达到毫米级水平[30]。使用神经导航结合形态学或功能成像数据来定位刺激靶点，从而提高rTMS的准确性。以前的研究已经发现DLPFC与认知功能有关，然而DLPFC的区域相对较大，并且大多数研究可能没有准确的针对DLPFC，采用神经导航系统可以进行精确的目标定位。通过高频(20 Hz)刺激左侧DLPFC，神经导航rTMS治疗8周后，慢性患者记忆功能改善[31]。在Xiu等[32]的研究中，比较了10和20 Hz频率的rTMS联合神经导航系统治疗慢性SZ患者认知功能障碍的疗效，采用无框架立体定向法将受试者和受试者头部的MRI图像配准来评估受试者的头部位置，研究结果表明高频rTMS精准定位左侧DLPFC对于SZ认知损害的治疗价值具有重要的临床意义。

另外，在Dollfus等[33]的研究中，通过联合fMRI和神经导航系统进行靶点定位，表明了左侧TPC为rTMS对AVH产生影响最显著的部位。研究结果证实了神经导航rTMS应用于左侧TPC治疗AVH的价值。

总结和展望

目前，虽然相关实验研究已经证明rTMS在SZ患者幻听症状、阴性症状，以及认知功能中具有潜在作用及价值，MRI在rTMS治疗SZ患者中的应用研究还处于初步阶段。MRI研究提示，低频rTMS刺激左半球TPC可能改善SZ的幻听症状，涉及额顶网络、听觉网络。恢复右侧DLPFC到小脑网络的连接可能改善阴性症状。在SZ认知功能改善方面，额叶皮层厚度可能预测对该治疗的反应。同时，MRI为rTMS神经导航定位提供了较为有效的手段。

但是，在MRI探究rTMS对于SZ的作用机制的研究中，普遍存在以下几种局限性：首先，关于患者的特征，如发病年龄、用药状态和治疗持续时间等都有很大不同，增加了异质性来源。其次，大部分研究随访时间较短，仅评估了rTMS治疗的即时效应，治疗的长期效果尚未深入探讨，难以为MRI预测rTMS的长期治疗效果提供充分的依据。不同研究中rTMS治疗过程并不统一，研究所采用的刺激参数(刺激部位、刺激频率和刺激强度等)不一致，导致不同研究之间的可比性降低。未来需要更多高质量的随机对照试验进一步验证，更加深入地对接受rTMS治疗的SZ患者的MRI数据进行分析和研究。