常见驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗现状

张英英 陈公琰 洪 璇

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占85%[1]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)以及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)的发现被认为极大地改善了晚期NSCLC患者的预后。针对EGFR突变患者，第1代及第2代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼)与化疗比较，可获得更长的无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)，第3代EGFR-TKI奥希替尼用于第1代或第2代EGFR-TKI耐药后T790M突变的NSCLC患者，FLAURA研究表明，奥希替尼与第1代EGFR-TKI比较，可显著延长患者PFS且对脑转移患者疗效更好，奥希替尼已获批EGFR突变NSCLC患者一线治疗方案。对于ALK融合患者，一些Ⅲ期临床试验证实，ALK-TKI与化疗比较具有更好的疗效，NCCN专家组推荐第1代和第2代ALK-TKI(克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼)用于ALK融合NSCLC患者一线治疗，第3代ALK-TKI劳拉替尼可作为第1代或第2代ALK-TKI耐药后的选择[2]。虽然靶向治疗取得了明显获益，但同时面临着继发性耐药这个最大的困境。

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在NSCLC患者的治疗中表现出了显著益处，甚至在一线治疗中也已成为一种有效的治疗选择。ICIs能阻断抑制肿瘤免疫应答的通路，恢复和维持抗肿瘤免疫[3]。靶向程序性死亡因子受体-1 (programmed death-1，PD-1) /程序性死亡因子配体-1 (programmed death-ligand 1，PD-L1)药物如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗在NSCLC治疗中的作用越来越大。一些Ⅲ期临床试验表明，ICIs无论是单药还是联合方案与化疗比较，ICIs可显著延长驱动基因阴性晚期NSCLC患者的OS[4]。但目前很少有临床试验研究ICIs是否比TKI或化疗对驱动基因阳性NSCLC患者更有效，靶向治疗耐药的晚期NSCLC患者中，ICIs整体治疗效果不理想。本文介绍了驱动基因阳性晚期NSCLC的免疫治疗的临床试验数据和相关的免疫特征临床前证据，并讨论了驱动基因阳性晚期NSCLC患者免疫治疗的未来方向。

一、肿瘤细胞PD-L1与驱动基因的关系

肿瘤细胞PD-L1表达是NSCLC和其他肿瘤ICIs疗效和预后相关的肿瘤标志物。Ota等[5]研究发现，在小鼠NSCLC模型中支气管上皮细胞EGFR突变诱导PD-L1表达，而EGFR-TKI可以抑制这一作用。Azuma等[6]研究发现，EGFR突变与PD-L1高表达相关，D′Incecco 等[7]证实了EGFR突变与PD-L1表达状态相关。智晓玉等[8]研究发现，EGFR突变肺癌患者PD-L1表达率更高，高表达PD-L1的患者EGFR-TKI治疗效果较好，并且可能更适合免疫治疗。但是，也有研究表明，EGFR 突变状态与PD-L1表达状态之间没有显著联系。与EGFR野生型患者比较，EGFR突变患者PD-L1表达明显降低，仅观察到9%的EGFR突变NSCLC患者PD-L1表达, EGFR突变与PD-L1低表达有关[9]。

ALK融合作为NSCLC另一个重要的驱动基因，有研究发现，肺癌患者中棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK(echinoderm microtubule-associated protein-4，EML4-ALK)基因融合与肿瘤细胞PD-L1 表达正相关，EML4-ALK 融合蛋白的表达能够上调PD-L1表达[10]。Ota等[5]报道了在Ba/F3 细胞中EML4-ALK上调PD-L1表达，抑制ALK活性或敲除EML4-ALK后，同样能够降低PD-L1表达。这表明PD-L1表达受到EML4-ALK融合蛋白的调控。ATLANTIC研究显示，对于ALK融合的患者，当PD-L1阳性细胞表达率≥25%，患者可以从免疫治疗中获益[11]。Yang等[12]对163例肺腺癌患者PD-L1表达情况进行研究，将>5%作为PD-L1阳性表达的阈值，结果显示，PD-L1阳性表达水平与常见驱动基因EGFR、ALK、肉瘤病毒癌基因(kirsten RAS，KARS)和BRAF不具有相关性。

综上所述，目前关于EGFR突变和ALK融合与PD-L1表达之间的关系存在相矛盾的研究结果。晚期NSCLC患者驱动基因阳性，靶向治疗一般是治疗的首选，其可以延长肿瘤患者的生存期。针对驱动基因阳性的晚期NSCLC，靶向治疗的应用受到细胞适应性和由此产生的耐药的限制，因此耐药后PD-L1表达上调为靶向治疗失败的患者提供了免疫治疗的可能性。

二、常见驱动基因阳性晚期NSCLC患者免疫检查点抑制剂单药治疗

目前，一些Ⅲ期临床试验将ICIs与多西他赛作为驱动基因阳性晚期NSCLC患者二线或三线治疗方案进行了比较。Checkmate 057研究亚组结果显示，在EGFR突变患者中，纳武利尤单抗与多西他赛比较没有带来显著的PFS延长[13]。OAK研究与POPLAR研究亚组分析结果均提示，在EGFR突变晚期NSCLC患者中，阿特珠单抗治疗组与化疗组比较OS没有明显获益[14,15]。KEYNOTE-010研究是一项开放标签Ⅱ/Ⅲ期临床试验，亚组结果显示，帕博利珠单抗组与多西他赛组比较，未给EGFR突变NSCLC患者带来生存获益[16]。回顾性研究表明，与EGFR野生型比较，EGFR突变NSCLC患者对ICIs疗效较差，在一项研究中观察到，22例接受免疫治疗的EGFR突变NSCLC患者的客观缓解率(objective response rate，ORR)为4.5%，而30例EGFR野生型患者的ORR为23.3%[17]。Mazieres等[18]研究发现，在115例接受免疫治疗的NSCLC患者中，ORR为12%,中位PFS仅为2.1个月。对3项临床试验(Checkmate 057、KEYNOTE-010和POPLAR)进行Meta分析，比较ICIs单药与多西他赛单药对已经接受过一线治疗的NSCLC患者的疗效，在EGFR野生型患者中，ICIs可以显著延长患者的OS，186例EGFR突变的NSCLC患者不能从免疫治疗中获益[19]。

大部分临床研究没有将ALK融合及KARS突变的患者单独分析。Checkmate 057研究结果显示，既往靶向治疗或化疗进展的ALK融合、KRAS突变晚期NSCLC患者，使用ICIs或多西他赛单药作为二线治疗方案进行比较。亚组结果显示，患者无法从抗PD-L1抑制剂中获益[13]。ATLANTIC是一项评估德瓦鲁单抗在不同EGFR、ALK突变状及PD-L1表达水平的晚期NSCLC患者多线治疗的疗效研究，研究发现，德瓦鲁单抗治疗PD-L1≥25%且接受过二线或三线治疗的EGFR/ALK阳性晚期NSCLC患者可以从免疫治疗中获益，进一步的相关研究结果提示，PD-L1高表达、T790M阴性患者，更容易从ICIs治疗中获益[10]。在OAK 研究中，比较阿特珠单抗与多西他赛对KARS突变晚期NSCLC患者的疗效，结果显示，ICIs无法给患者带来更多的生存获益[14]。在POPLAR 研究中，阿特珠单抗治疗KRAS 突变阳性患者未带来OS明显改善[15]。对于其他驱动基因阳性晚期NSCLC患者，Dudnik 等[20]回顾性分析了21例BRAF V600E 突变和18例BRAF非V600E突变NSCLC，使用ICIs的ORR分别为25%和33%，中位 PFS 分别为3.7个月和4.1个月。对于携带MET 14外显子突变、ROS1阳性、Her-2突变或扩增、RET 易位和 NTRK 易位的晚期NSCLC患者，暂无 ICIs 治疗相关临床研究。

根据上述研究显示，常见驱动基因阳性晚期NSCLC患者既往接受过TKI治疗耐药或含铂两药方案化疗进展后，继续使用ICIs单药作为二线或三线治疗较标准化疗并不能带来更大的临床获益，驱动基因阳性NSCLC患者当PD-L1高表达时，有研究表明，患者可以从ICIs治疗中获益。

三、常见驱动基因阳性晚期NSCLC患者免疫检查点抑制剂联合治疗

1．免疫检查点抑制剂联合靶向治疗：Checkmate 012是一项Ⅰ期临床研究，该研究纳入了21例EGFR阳性NSCLC患者，研究发现，纳武利尤单抗联合厄洛替尼的治疗效果良好，患者的中位PFS为5.1个月，中位OS为18.7 个月，但所有患者均有不良反应出现，其中包括皮疹、乏力、甲沟炎、腹泻[21]。在一项Ⅰ期临床研究中，共纳入28例EGFR突变的NSCLC患者，厄洛替尼联合阿特珠单抗治疗ORR为75%，中位治疗持续时间为9.7个月。近期的一项Ⅰ期临床试验，共纳入20例未经EGFR-TKI治疗NSCLC患者。第1组接受德瓦鲁单抗联合吉非替尼，第2组接受吉非替尼单药治疗4周后联合德瓦鲁单抗继续治疗，两组患者的ORR分别为77.8%和80.0%，两组不良反应发生率分别为80%和60%，3级/4级不良反应是丙氨酸氨基转移酶升高和门冬氨酸氨基转移酶升高[22]。在ⅠB期TATTON研究中，在行奥希替尼联合德瓦鲁单抗治疗的23例EGFR突变NSCLC患者中，其中14例(61%)T790M阳性，ORR为43%，有5例(22%)出现了间质性肺疾病[23]。关于ALK-TKI与ICIs联合使用的结果尚未见报道。

上述研究表明，ICIs联合TKI治疗可能有一定的疗效，但因为毒性不良反应重限制了这种方案在临床中应用，未来这种组合方式的药物剂量、给药顺序等还需要更多的临床试验探索。

2.免疫检查点抑制剂联合化疗：IMpower130是一项一线治疗非鳞NSCLC的临床研究,评估阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇、卡铂与单纯化疗疗效。接受阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇、卡铂治疗的EGFR突变、ALK融合晚期非鳞NSCLC患者与单纯化疗组比较，没有延长患者的PFS[24]。IMpower150是一项随机、开放的Ⅲ期临床研究，是目前唯一证实免疫治疗联合抗血管生成药物和化疗方案在一线治疗驱动基因阳性晚期NSCLC中，PFS及OS均得到显著获益的临床研究。近年来研究表明，在EGFR敏感突变的患者中，阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗方案对比贝伐珠单抗联合化疗方案，患者的中位OS显著改善，有明显的生存获益[25]。因此，对于既往应用TKIs治疗进展的EGFR突变或ALK融合患者，在贝伐珠单抗联合化疗的标准疗法基础上联合阿特珠单抗将成为一种新的治疗选择，但是这一方案在驱动基因阳性肺癌患者中的应用前景仍需要更多临床试验去探究。

目前，一系列正在进行的临床试验，如Checkmate722(NCT02864251)、Keynote789(NCT03515837)、NCT03513666等临床研究纳入了EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性晚期NSCLC患者，ICIs联合化疗作为二线或三线治疗方案。这些临床试验评估EGFR阳性晚期NSCLC患者免疫治疗疗效，期待最终的临床试验结果能够给患者带来更多的临床获益。

四、展 望

随着ICIs治疗NSCLC相关研究的不断进展，其在驱动基因阳性肿瘤的应用逐渐受到关注。本综述总结了常见驱动基因阳性的NSCLC患者接受免疫治疗的临床研究数据，数据结果显示，在NSCLC携带EGFR突变或ALK 融合患者中，ICIs单药作为二线或三线治疗方案效果欠佳，患者不能从中获益。ICIs联合靶向治疗由于严重不良事件的出现，限制了它们在临床中使用，但ICIs联合化疗和抗血管生成剂在EGFR突变或ALK融合NSCLC患者中疗效较好。因此，对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者靶向治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗联合化疗的标准疗法基础上联合阿特珠单抗，有望成为一种新的治疗选择。但联合治疗方案的选择、联合作用的机制及肿瘤学标志物的选择仍需进一步探索。NSCLC驱动基因状态是否通过肿瘤免疫微环境影响ICIs抗肿瘤疗效，需要开展深入的基础及临床研究予以进一步证实。