功能性消化不良发病机制研究进展

王治铭 伍丽萍 孙晓滨 董培雯 王 琼 刘 蕾

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指起源于胃、十二指肠区域，具有上腹部疼痛、餐后饱胀不适、早饱、上腹烧灼感等症状，但缺乏解释症状的器质性、系统性或代谢性疾病证据的一组临床综合征。根据罗马Ⅳ(2016)标准，诊断前上述症状出现至少6个月，近3个月满足以上标准[1]。基于症状发生的病理生理基础，功能性消化不良分为两个亚型，即餐后不适综合征(postprandial distress syndrome，PDS)和上腹疼痛综合征(epigastric pain syndrome，EPS)，患者可同时存在PDS和EPS。FD是临床常见的功能性胃肠疾病，西方国家的发生率约为10%～40%，亚洲国家的发生率约为5%～30%[2]。该疾病通常病程迁延，病情反复，给患者身心健康和生活质量带来极大影响，医疗费用增加，生产力下降，给家庭和社会带来沉重的经济负担。

FD病因和发生机制目前尚未完全阐明，但是普遍认为，FD的发病是由多因素共同参与的过程[2]。既往综述对胃肠运动异常、内脏高敏感、遗传、精神心理社会、Hp感染、脑肠轴等因素与FD之间的关联进行了探讨。近年来有研究表明肠道菌群与FD相关，十二指肠微炎症、屏障完整性受损、通透性增加和肥大细胞脱颗粒逐渐受到重视，笔者将在下面的内容中，结合最新的国内外研究进展，对功能性消化不良的发病机制进行深入探讨，以期探索FD有效治疗途径，进一步指导临床实践。

一、胃肠运动异常

胃肠运动异常是公认的FD发病机制之一。胃肠运动异常主要包括胃电活动异常、消化间期移行运动复合运动(migrating motor complex，MMC)异常、容受性舒张受损、胃排空功能改变等类型。通过一种非侵入性检测方法高分辨率胃电图(high-resolution electrogastrography，HR-EGG)可以观察到胃电活动异常与FD患者的症状如腹痛的严重程度相关[3]。消化间期胃和小肠的主要运动形式为MMC，即在清醒空腹状态下胃肠出现的静息与收缩循环往复的周期性运动。MMC的作用是将肠腔内容物和细菌移向远端肠道，是抑制胃肠细菌过度生长的重要机制之一。在部分FD患者中可以观察到MMC受损，这些患者的MMC展现出异常的时相性与移行性，这种异常运动模式可能引起或加重餐后消化不良症状[4]。容受性舒张是指进食后胃底反射性扩张以容纳食物，约40%的FD患者容受性舒张功能下降，进而产生早饱、餐后饱胀等症状[2,5]。胃排空指食物经胃到达十二指肠的过程，20%～50%的FD患者存在胃排空延迟，胃排空延迟与早饱、恶心、呕吐等症状相关，而胃排空加速较为少见，胃排空加速患者可见餐后空腹胃容积比(volume ratio，VR)下降，对这一部分患者使用促胃动力药可能会加重病情，临床诊治应加以注意[6，7]。

二、内脏高敏感

FD患者对正常生理刺激出现不适感以及对伤害性刺激的阈值明显偏低或反应强烈，称为内脏高敏感，这些刺激以机械性扩张和化学性刺激为主。FD患者中约有35%～50%存在内脏高敏感度，高敏感与餐后上腹疼痛、打嗝和体重减轻有关[5]。Simrén等[8]对包括FD和肠易激综合征(IBS)在内的5组患者的综合分析证实了内脏敏感程度与疼痛等症状严重程度的相关性。Di Stefano等[9]使用胃测压器评估受试者胃部感觉运动，发现与健康对照组比较，FD患者机械压力阈值明显下降，且PDS空腹和餐后胃部高敏感发生率均高于EPS。部分FD患者对酸、脂类、胆汁酸、辣椒素等化学性刺激呈高反应性，向健康对照组和FD患者的胃或十二指肠中输入酸可诱导消化不良症状的出现，且FD患者症状严重程度明显高于健康对照组，即内脏敏感度越高，FD症状越严重，故认为针对内脏高敏感进行靶向干预，有望成为FD治疗新策略[10]。

三、遗传因素

家族中FD患者的聚集提示FD的发病受遗传因素的影响。近年来，越来越多的证据表明FD的发病与遗传易感性密切相关，如G蛋白β3亚基(GNβ3)、5-羟色胺转运体(又称血清素转运体)等相关基因可能与FD发病有关联。

G蛋白是体内重要的细胞内转导分子，编码其β3亚基的GNβ3基因存在多个多态性位点，Saito 等[11]研究发现，GNβ3基因多态性与消化不良症状的严重程度之间存在显著联系。5-羟色胺转运体是一种负责传送突触间隙的5-羟色胺到突触前神经元的单胺转运蛋白，由SLC6A4基因编码，既往众多研究显示SLC6A4基因多态性与FD相关，5-羟色胺转运体基因连锁多态区(5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR)产生 S(短)及 L(长)等位基因，在研究5-HTTLPR基因多态性时，发现亚洲人群拥有更多S等位基因，高加索人群L基因频率较高，而L基因与PDS的易感性显著相关[12]。以上研究阐明从基因层面思考FD不同亚型的发病机制，针对特定基因型的检测和治疗可能是未来有关FD研究的一个方向。

四、精神、心理以及社会因素

FD是全球范围内常见的功能性疾病，作为一种身心疾病，以慢性、持续性、易反复发作为其特点，虽然是非致命性疾病，但患者生命质量下降。研究表明，FD患者常常伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍等精神症状[13]。因症状严重影响日常生活和工作，就诊次数多和医疗耗费高，给个人和社会带来巨大经济损失和负担。一项基于罗马Ⅳ标准的大型横断面调查显示抗抑郁药使用与PDS呈负相关，提示心理干预及抗焦虑或抗抑郁治疗对改善FD患者症状可能有一定作用[14]。

精神、心理以及社会因素与FD的关系可表现为：(1)各种外界因素如压力性生活事件作用于大脑，对中枢神经系统结构和功能产生影响，再通过脑-肠轴双向调节机制影响胃肠道运动、感觉和免疫功能，进而参与FD各项症状的演变。(2)FD患者有明显的精神质、内向性及神经质等人格特质[2]。FD作为一种脑肠信号转导异常的综合模型，在其诊断和治疗方面有必要采用一种生物-心理-社会学方法。

五、幽门螺杆菌感染

研究表明，FD与幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp)感染有一定相关性。Hp相关的消化不良(helicobacter pylori associated dyspepsia, HPD)现在不属于FD，是一个独立的分类，其特点是对Hp根除治疗有持续反应>6个月。既往研究认为，Hp感染参与FD发病的主要机制可能通过影响胃部炎性反应、增加胃泌素释放和胃酸分泌进而影响胃排空功能，导致胃肠道神经形态和功能的变化，最终引发腹痛等症状。近年来研究发现，Hp阳性FD患者较阴性者存在较高焦虑情绪，并且血浆中降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)水平较高[15]。CGRP是脑肠轴包含的神经肽之一，对胃肠敏感度、胃肠运动和免疫炎性反应等有调节作用，并可影响精神、心理状态，该研究提示Hp感染可能与FD患者异常心理因素相关。

六、脑肠轴功能紊乱

脑肠轴是胃肠道与大脑相互作用的双向调节轴。一方面，各种精神、心理因素、社会应激等作用于中枢神经系统(central nervous system, CNS)，经自主神经系统(central nervous system, ANS)和肠神经系统(enteric nervous system, ENS)对胃肠激素分泌产生影响，进而对胃肠感觉和运动进行调节；另一方面，胃肠道接受各种刺激后通过ENS和迷走神经对中枢产生反作用，引发各种变化。脑肠轴在FD发病机制中有着重要的地位。

大脑皮质是感觉分析的最高级中枢，多项研究表明FD患者存在大脑区域结构异常、大脑皮质内脏感觉分析及处理功能异常[16,17]。ANS可分为交感和副交感神经两条途径，有研究发现大约1/2的FD患者交感神经系统活动增强，而约1/3的FD患者副交感神经系统则趋于抑制，这种异常的神经活动模式在上消化道会导致胃动力和胃酸分泌下降，在下消化道则引发诸如蠕动减弱、上腹部不适、食欲不振和便秘等症状[18]。ENS是由胃肠道壁(包括胰和胆囊)内的神经元、神经递质和蛋白质及其支持细胞所组成的网状结构系统，研究发现FD患者黏膜下神经丛功能受损，其机制可能是嗜酸性粒细胞和肥大细胞募集并脱颗粒，促进细胞因子的释放，进而对神经功能产生影响[19]。

脑肠轴通过CNS、ANS、ENS等途径，与FD胃肠运动异常、内脏高敏感及免疫激活等发病机制相关联，未来可以从脑肠轴角度进一步研究FD发病机制和治疗方法。

七、肠道微生态失衡

肠道菌群 (gut microbiota，GM) 是指定植在人体消化道中的所有微生物菌落。健康人体胃肠道中大约有100万亿微生物，包括细菌、真菌、原生生物和病毒等，它们共同构成的微生物生态系统是维持宿主体内动态平衡的重要因素。目前认为，肠道菌群对神经系统的发育和功能调节有重要作用，可能与多种神经功能如精神、心理改变、应激反应相关联[20]。近年来研究发现，FD患者存在肠道菌群失调[21]。与FD症状及其严重程度有关的病原体有拟杆菌、酸杆菌等，而普氏菌、维管菌和放线菌数量与FD的发生呈负相关[21,22]。

肠道菌群失调引发FD的具体机制尚不清楚，或许与碳水化合物的异常发酵引起肠腔扩张，肠道通透性增加和易感宿主的免疫反应等相关，样本量、个体异质性、饮食差异等都可能对结论产生影响，需要进一步的研究确定FD与肠道菌群的关系。详细研究胃肠道微生物的作用及其在各种条件下的变化，包括炎症、压力、焦虑和过敏，可能有助于深入了解FD的发病机制。以上这些研究也为包括益生菌疗法和粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治疗在内的微生物定向治疗提供了理论依据。

八、十二指肠屏障受损与微炎症

FD患者十二指肠出现微炎症(肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润)和屏障功能障碍，提示FD的发病机制可能与之相关[23]。多项基础研究证实了FD患者存在屏障受损，表现为十二指肠上皮细胞间连接蛋白，如紧密连接蛋白(ZO-1和Occludin)、黏附连接 (β-catenin和E-cadherin)和桥粒(desmoglein-2)的表达降低及细胞旁通透性增加[24,25]。这些发现与早期对活检样本的研究一致，活检样本显示，随着免疫细胞浸润，经皮阻力降低，屏障通透性增加，且细胞间连接蛋白的表达水平，通透性增加的程度和低度十二指肠炎症的严重程度密切相关[26]。最近一种新的测量十二指肠和空肠基线阻抗(baseline impedance, BI)的方法显示，与健康对照比较，FD患者的BI显著降低，显示其小肠黏膜完整性受损，通透性增加。BI的测量或许可以用作诊断和随访FD患者的一种新方法[27]。

既往研究显示急性心理应激可通过肥大细胞激活增加十二指肠黏膜通透性[28]。在FD患者中可以观察到肥大细胞数量与胃黏膜通透性增加幅度呈正比[29]。同样，十二指肠嗜酸性粒细胞增多与FD的发生风险呈正相关，在PDS亚型中这种关联尤其明显，与健康对照组比较，FD患者的十二指肠嗜酸性粒细胞数量明显增加[30]。Fan等[19]提出的一种新的有关FD的疾病模型表明，在具有遗传倾向的人中，食物中的过敏原或急性感染或抗菌治疗可以诱导胃肠道屏障破坏和抗原呈递，从而导致辅助性T细胞2型(T helper 2, Th2)细胞活化，Th2诱导的趋化因子-3参与募集嗜酸性粒细胞。在这种炎症环境中，过量的嗜酸性粒细胞脱颗粒，导致黏膜下神经纤维的损伤并引起不适和疼痛。十二指肠炎症进一步导致通透性丧失、免疫激活增强和嗜酸性粒细胞募集，促进小肠归巢T细胞的释放以及肿瘤坏死因子α、白细胞介素- 4等细胞因子的释放，导致胃肠道高敏感、胃十二指肠功能障碍以及焦虑等肠外表现。以上研究表明，以十二指肠为中心的屏障完整性受损以及微炎症在FD的发病机制中起着重要作用。

九、展 望

功能性消化不良的发病机制包括胃肠动力异常、内脏高敏感、遗传因素、精神、社会以及心理因素、肠道菌群失调、脑肠轴功能紊乱、十二指肠屏障受损与微炎症等。以上导致FD患者症状出现的因素大致可分为3类，即A区包括遗传、胃肠道感染和早期不良事件，特别是应激事件；B区包括许多其他因素，如肠道微生物、胃肠激素和饮食因素等通过作用于十二指肠进而影响C区；C区包括直接导致FD症状的生理异常，即胃肠运动异常和内脏高敏感。在这个模型中，可以认为十二指肠是FD的致病中心。FD的未来药物开发可着眼于十二指肠病理学，而不仅仅是胃动力障碍等下游后果；未来的临床分类系统应包括不同的病理生理机制，以便进行针对性的而不仅仅是基于症状的治疗。相信在不远的将来，FD的预防和临床诊治将会取得进一步的发展。