蒽环类药物致乳腺癌患者心脏毒性的具体表现与防治策略

赵体贺，李湘奇

(1.济宁市第一人民医院乳甲外科，山东 济宁 272001； 2.山东第一医科大学第二附属医院乳腺外科，山东 泰安 271099)

乳腺癌是一种对女性心理和身体影响较为严重的常见恶性疾病，在全球范围内，其每年新增病例约140万例[1]。自21世纪以来，女性乳腺癌发病率一直保持稳定，但死亡率下降，这与蒽环类药物在化疗中的广泛应用具有密切联系。然而，使用这类药物常会导致严重的心脏损害，在某些乳腺癌患者中，心血管疾病死亡的风险远超过癌症死亡的风险[2]。蒽环类药物对心脏毒性的作用机制尚不完全明确，目前普遍认为主要通过抑制拓扑异构酶Ⅱβ激活细胞死亡途径和抑制线粒体的生物合成致使心肌细胞发生凋亡[3]。为限制蒽环类药物在心肌中的暴露，脂质体包裹制剂——多柔比星脂质体研发问世，其被认为是迄今为止提高传统蒽环类药物治疗指数最为成功的结合产物[4]。然而，与蒽环类药物相关的心脏毒性仍是目前亟待解决的问题，为减少重大心血管事件的发生，需要不断探索依从性好、准确性高且经济、方便的监测方式，做到及时发现、早期防治。现就蒽环类药物致乳腺癌患者心脏毒性的具体表现与防治策略予以综述，以为临床工作中减少、减缓乳腺癌化疗患者心脏毒性的发生提供参考。

1 蒽环类药物致乳腺癌患者心脏毒性的具体表现

蒽环类药物导致的心脏毒性从首次接触时即发生，一旦发生轻微或严重的心脏毒性，把握最佳监测时机可在一定程度上控制心肌损伤的程度。在临床工作中，常以心电图、超声心动图、心肌损伤标志物等作为判断发生心脏毒性的依据，但由于多种因素的影响，不同的监测指标均有各自的优缺点及局限性。因此，需要根据不同的检查方式，对心脏毒性的发生及严重程度进行综合评估。

1.1心电图表现 心电图是检测心脏损伤较为简单、经济的方法之一，可无创性评估心脏功能，具有可重复、客观、可靠等特点。研究显示，在使用蒽环药物化疗的患者中高达20%～30%的患者发生亚急性和急性心脏毒性，心电图主要表现为电生理和节律的异常，包括非特异性ST段和T波改变(低平或倒置)、QRS电压降低、窦性心动过速(过缓)和室上性心动过速等[5]。以往有研究证实，T波改变、QRS低电压等是使用蒽环类药物化疗后较常见的改变[6]。一项研究发现，对于采用蒽环类药物化疗后的乳腺癌患者，心电图出现较多的异常变化为T波改变、ST段改变，且心电图异常改变的次数是发生慢性心脏毒性的重要危险因素[7]。另外，心电图异常还可表现为QT间期延长，由于QT间期的测量依赖于心率的大小，故常使用校正后QT间期(QTc)来计算心室去极化至复极化时间。Porta-Sánchez等[8]报道，QTc每增加10 ms，心脏事件[包括晕厥、心脏骤停和(或)死亡]的发生风险将增加5%～7%。目前，国际上推荐的男性QTc上限值为470 ms，女性为480 ms，一旦超过这个上限则定义为QTc延长[9]。QTc延长是发生尖端扭转型室性心动过速的高危因素，这种心律失常较为罕见，一旦发生将非常严重，大部分患者在扭转型室性心动过速发作前常出现具有预警价值的QTc极度延长(QTc>500 ms)[10]。QTc延长早于心室功能减退、心室壁的改变，可早期发现心室除极和复极的异常情况，将QTc延长作为监测早期心脏毒性的指标具有较高的临床指导意义[11-12]。由于心电图的电生理和节律常为一过性、无症状的异常改变[13]，故其缺点为只能监测患者某一状态下特定时间内的心脏电生理状态。因此，可对QTc进行深入研究，制订出合适的界值，以指导乳腺癌化疗患者合理使用蒽环类药物。

1.2超声心动图表现 超声心动图为反映心脏结构和功能状态的常用检查项目，具有直观性、无辐射、数据全的特点。其中，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室短轴缩短率为衡量心肌收缩功能的两种指标，被广泛应用于许多心血管疾病的风险评估和管理。LVEF的变化是确定心脏毒性的基础，但其对于早期心脏功能损害的测量准确度较低[14]。有指南提出，在蒽环药物化疗后，出现充血性心力衰竭症状，或LVEF较基线值降低至少10%至绝对值<55%(不伴充血性心力衰竭相关症状或体征)均可认为发生了心脏毒性[15]。另一研究将LVEF降低超过10%或绝对值<50%作为评定心脏毒性的标准，对2 625例接受含蒽环类药物治疗的癌症患者进行5.2年的中位随访，结果发现心脏毒性的发生率为9%[16]。呼改凤等[17]通过对使用蒽环类药物化疗后的乳腺癌患者不同时间点的LVEF进行监测发现，LVEF在化疗结束后的各个阶段均出现不同程度下降，但各个阶段比较差异无统计学意义。可见，LEVF对于监测心脏损伤具有一定作用，但其准确性较低，一般在心脏毒性发生晚期或患者出现心力衰竭症状后，LVEF才出现明显下降。与常规超声心动图相比，二维斑点追踪技术对于监测心肌损伤更为敏感。二维斑点追踪技术是基于二维灰阶图像基础之上的新型超声技术，通过连续追踪心肌内声学斑点的运动轨迹，对心肌各方向的运动状态进行评价。其中，整体纵向应变可获得心肌运动的应变、应变率参数，以评价心脏的收缩及舒张功能，这对于监测早期蒽环类药物相关心肌功能障碍和预测LVEF降低具有重要意义[18-19]。Stylidis等[20]的研究表明，整体纵向应变监测心肌损害敏感性高，并在亚临床心脏病的诊断中发挥重要作用。因此，临床医师需加强对这项测量方式的应用，以助于早期发现乳腺癌化疗患者轻微的心脏功能改变。

1.3生物学标志物表现 心肌损伤标志物检测是一种高度敏感、广泛可用的心肌损伤检查方法。其中，心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)包括cTnI和cTnT两个亚型，对心肌具有较高的敏感性和特异性，被广泛用于心脏病的诊断和预后评价[21]。Cardinal等[22]在一项研究中首次表明，cTnI、cTnT可以预测LVEF的降低，并可对心脏毒性的发生风险进行评估。2004年，美国食品药品管理局专家委员会认可了这一观察结果，并允许将cTnI和cTnT列为肿瘤药物相关心脏损伤的检测项目[23]，目前已被广泛用于蒽环类药物引起的心脏毒性的早期识别、评价和监测。心肌酶谱包括血清乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、天冬氨酸转氨酶，这些酶仅存在于心肌细胞中，对心肌细胞的代谢活动起到调节和催化作用，在生理状态下心肌酶水平正常，当心肌受到损伤时，心肌细胞破损导致心肌酶流入血液，使其在血液中的水平升高[24]。王银谦等[25]通过对使用蒽环类药物化疗后的乳腺癌患者的心肌酶谱进行观察发现，化疗后的天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、α-羟丁酸脱氢酶水平均明显升高。因心肌酶仅存在于心肌细胞中，故其对于监测心肌损伤的特异性较高。此外，脑钠肽和N端脑钠肽前体被广泛用于心力衰竭的辅助诊断，且当乳腺癌患者使用蒽环类药物化疗后出现疑似心力衰竭症状时，该指标同样具有较高的诊断价值[26]。半乳凝素-3是一种与心脏炎症和纤维化相关的生物学标志物[27]，可溶性生长刺激表达基因2蛋白可在心脏重构中升高，但这两项指标对心脏毒性的早期预测价值较小[28]，只有在心脏结构明显改变时才可出现异常。

1.4心脏损伤的其他相关表现 心脏磁共振成像在测量心室容积和射血分数上明显优于超声心动图。它通常使用稳态自由进动脉冲序列进行高信号噪比和组织血液对比，以提供整体和局部壁运动的精确数据，进而来捕捉心脏细微的功能变化，其不受限于心室形状和重塑程度，故对于监测心脏的结构改变准确性较高[29]。Drafts等[30]通过心脏磁共振监测出使用蒽环类药物化疗后的部分患者存在早期和显著的心脏结构及功能异常，同时也表明LVEF降低与左心室扩大相关，突出了以蒽环类药物为基础的化疗对心肌收缩功能的潜在负面影响。该研究通过利用心脏磁共振技术中的钆延迟强化序列未发现新发的梗死区域，进一步说明蒽环类药物诱导的心脏毒性不是由心肌缺血或心肌梗死引起。另外，正电子发射计算机断层显像-CT也为敏感性、准确性较高的无创性影像学检查，能够捕捉心脏的细微变化[31]。由于这两种影像学检查价格昂贵、灵活性差，故临床极少将两者作为监测蒽环类药物相关心脏毒性的常规检查。心内膜心肌活检术被认为是诊断心肌损害的金标准[32]，对监测蒽环类药物导致的心脏毒性具有高特异性和敏感性，但由于为有创性检查，操作风险高，其在临床难以开展。

2 蒽环类药物相关心脏毒性的防治策略

为减少心脏毒性的发生，具有低复发风险的乳腺癌人群在选择化疗方案时应避免纳入蒽环类药物，而对于使用蒽环类药物化疗获益较大的高复发乳腺癌患者，可在减少药物累积剂量、择优选择药物种类及联合使用心脏保护药物等各方面对心脏毒性进行预防与治疗。

2.1减少蒽环类药物的使用

2.1.1降低蒽环类药物使用率 一项肿瘤学研究证实，在中、低危乳腺癌的治疗上，TC(多西他赛+环磷酰胺)方案心脏毒性相较AC(蒽环类药物+环磷酰胺)方案更低，且两种方案在无病生存率和总生存率上差异无统计学意义[33]。而在人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的治疗中，TCbH(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗)或TCbHP(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)方案代替常规含蒽环类方案，可使心脏耐受能力较差的患者获益更多[34-35]。因此，为减少乳腺癌患者心脏毒性的发生，可选择避开使用蒽环类药物，但应综合心脏的耐受能力和肿瘤的恶性程度谨慎选择。

2.1.2减少蒽环类药物使用剂量 蒽环类药物的累积剂量被认为是导致心脏毒性的独立危险因素，研究显示，阿霉素累积剂量为250 mg/m2或550 mg/m2时，9%或65%的患者会出现心脏事件[36]。目前的美国临床肿瘤学会指南定义了蒽环类药物治疗后发生心功能不全风险较高的患者[37]，包括：①接受高剂量蒽环类药物(阿霉素>250 mg/m2或表柔比星>600 mg/m2)；②接受低剂量蒽环类药物(阿霉素<250 mg/m2或表柔比星<600 mg/m2)，同时接受低剂量放疗(<30 Gy)；③接受低剂量的蒽环类药物，并有多种心血管危险因素(吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病或肥胖)，年龄超过60岁或化疗前有心功能不全(LVEF<50%)；④接受低剂量蒽环类药物，同时联合靶向治疗。但也有文献报道，大剂量表柔比星持续静脉滴注后心脏毒性发生率与常规使用方法相当，在合理应用范围内，高剂量与低剂量组引起的心脏损害比较差异无统计学意义[38]。因此，需要进行多中心、随机临床试验以为乳腺癌患者选择安全有效的剂量范围提供更多证据。

2.2选择心脏毒性更低的蒽环类药物 20世纪50年代，第一代蒽环类抗肿瘤药物——柔红霉素从波塞链霉菌中分离出来，并成功应用于急性白血病和淋巴瘤的治疗。60年代末，人们逐渐认识到柔红霉素会产生致命的心脏毒性，于是研究人员开始对链霉菌进行基因改造，产了生一种柔红霉素C-14位羟化后的衍生物——阿霉素，即多柔比星(doxorubicin,DOX)[4]。由于此类药物具有较广的抗肿瘤谱和较强的抗肿瘤活性，其被广泛用于多种恶性疾病的化疗。尽管DOX具有较高的治疗指数，但心脏毒性仍是一个主要问题。自1975年以来，第三代蒽环类药物——表柔比星、吡柔比星(pirarubicin，THP)相继进入临床，其中表柔比星是DOX的重新定向结构体(差向化)，具有半衰期短、易与糖酸结合、毒性更低的特点，因此逐渐取代了DOX的使用[39]。THP是一种四氢吡喃衍生物阿霉素，疗效与DOX相近[40]，有研究指出，在培养的肿瘤细胞中，THP进入细胞的速度约是DOX的170倍[41]，这在很大程度上减少了药物在心肌细胞中的滞留，因此具有更低的心脏毒性。此外，药物载体包裹蒽环类药物会改变药物的药理分布，从而降低心脏中的药物水平。如目前广泛使用的DOX脂质体，脂质体不能在毛细血管连接紧密的区域(心肌)逃离血管空间进入周围细胞，但可以在连接排列不紧密的细胞(肿瘤细胞)中留下循环，因此脂质体包裹导致蒽环类药物在肿瘤组织中水平更高，同时限制了其在心肌中的暴露[42]。在乳腺癌患者的化疗中，表柔比星、THP、DOX脂质体的使用率均较高，如不需要考虑经济因素，可将DOX脂质体作为乳腺癌化疗的首选蒽环类药物。

2.3辅助药物干预

2.3.1右丙亚胺的心脏保护作用 对于使用蒽环类药物化疗的患者，可以通过药物干预的方式进行预防和治疗。其中，右丙亚胺作为一种有效的心脏保护剂，已在肿瘤学领域被广泛应用，美国临床肿瘤学会的临床实践指南和治疗方案中也推荐将右丙亚胺用于蒽环类药物导致心脏毒性风险增加的乳腺癌患者[43]。王琳等[44]研究报道，在106例进行蒽环类药物化疗的乳腺癌患者中，联用右丙亚胺组心电图恢复正常有效率明显高于未使用心脏保护药物组。然而右丙亚胺与蒽环类药物一起使用时，一方面可抑制活性氧类的形成，延缓心脏毒性的发生；另一方面，右丙亚胺也可通过影响拓扑异构酶Ⅱα与蒽环类药物的结合，直接干扰蒽环类药物的活性，导致蒽环类药物疗效降低和血液毒性增加，这在一定程度上阻碍了它在乳腺癌辅助治疗中的广泛应用[45]。研究表明，右丙亚胺可以在不影响蒽环类药物抗肿瘤疗效的前提下安全应用[46]。

2.3.2中药的减毒作用 有文献报道，中药既不影响蒽环类药物的抗肿瘤作用，也可以减少心脏毒性的发生[47]。Yang等[48]通过对多种中药成分进行分析发现，中药可提高谷胱甘肽过氧化物酶的水平，进而减少氧自由基的形成，改善抗脂质过氧化损伤；同时，也可通过减少一氧化氮生成和产生钙拮抗作用，使心肌细胞的钙离子水平降低，从而抑制心肌细胞凋亡。一项Meta分析显示，中药辅助蒽环类药物对乳腺癌患者进行治疗，可明显降低患者的心电图、心脏彩色多普勒超声及心肌酶谱等异常发生风险，说明中药在治疗和预防蒽环类药物引起的心肌损害方面具有显著疗效[49]。由于大多数传统中药具有抗癌作用，副作用较少，且在心脏保护方面具有明显优势，故在乳腺癌的综合治疗中，辅以中药防治蒽环相关心脏毒性越来越受到人们的重视。

2.3.3降压降脂药物的防治作用 近年来，以依那普利为代表的血管紧张素转换酶抑制剂及以卡维地洛、美托洛尔为代表的β受体阻滞剂广泛应用于心脏毒性的预防与治疗中。这两类药物在减少心室重构与长期改善左心室收缩功能方面表现突出，进而延缓了发生心脏毒性的患者向心力衰竭的进展[50]。Wittayanukorn等[51]研究发现，对接受蒽环类药物化疗的66岁及以上乳腺癌患者，同时进行血管紧张素转换酶抑制剂及β受体阻滞剂治疗可显著减少心脏毒性的发生。一项临床回顾性研究显示，依那普利、美托洛尔均可降低心律失常及心肌损伤的发生风险，且两者联合治疗的效果更为理想[52]。另外，他汀类药物对心脏毒性的预防作用也被广泛认同[53]，并在临床中逐渐开展应用。

3 小 结

迄今为止，蒽环类药物仍是大多数乳腺癌患者化疗中的重要组成部分，由于蒽环类药物的抗癌机制与心肌损伤机制存在一定的重合性，故尚未有统一的指导策略来管理和治疗心脏毒性。使用蒽环类药物化疗后乳腺癌患者，心电图多表现为电生理、节律异常，但对于进行临床治疗的指导意义较小，而超声心动图只有在出现严重的心脏功能紊乱时才会有明显改变。综上可知，QTc或是一种简便、准确的心脏损伤风险评估指标，今后需开展更多的研究，以制订出适合中国乳腺癌患者的QTc界值，指导使用右丙亚胺、中药及降压降脂药物辅助化疗过程，以及依据相关心脏状态评估指标，将蒽环类药物使用剂量更精确化。