新分期带来的胆囊癌手术范围合理性的争议

孙培伟，滕 达，巩 鹏

(深圳大学总医院普外科，广东深圳 518055)

胆囊癌(gallbladder carcinoma, GBC)为胆道系统发病率居首位的恶性肿瘤[1]，其发病隐匿、高度异型性、恶性程度高、进展快，多数患者在诊断时已为进展期，5年总体生存率约为5%～15%[2-3]。通常GBC对化疗、放疗均不敏感，根治性手术切除仍是GBC唯一有望治愈的疗法，准确的TNM分期对手术治疗方式的选择极为重要，以便实施个体化治疗。但目前不同分期GBC的最佳手术方式的选择尚无统一标准，手术切除范围也存在诸多争议。本文将对基于新TNM癌症分期系统下GBC外科手术治疗的现状和争议做一探讨总结。

1 美国癌症联合委员会(AJCC)第8版癌症分期系统的更新内容

AJCC第8版癌症分期系统已于2018年1月1日正式启用，该分期系统较第7版能更好预测GBC临床分期与生存预后之间的关系，对规范化治疗具有积极作用。其主要变化在于对原发肿瘤(T)、区域淋巴结(N)进一步细分：①强调了原发肿瘤的生长部位，T2期GBC按原发肿瘤位置的差异细分为腹腔侧肿瘤(T2a期)和肝脏侧肿瘤(T2b期)；②N分期采用阳性淋巴结数量进行划分，其中1～3枚阳性淋巴结定义为N1，≥4枚阳性淋巴结定义为N2，从而取代了原先按淋巴结转移部位的划分标准；此外，新的分期系统还建议术中淋巴结活检数目应至少达到6枚，以便更精准地进行N分期。

2 不同T分期下GBC的手术治疗方式

保证足够的阴性手术切缘，实施根治性手术切除是GBC外科治疗的核心。但目前对GBC生物学行为认识仍有限，外科治疗中仍有诸多争议，主要体现在手术方式的选择、肝脏切除的范围、淋巴结清扫的程度、联合脏器切除及血管重建的意义等。

2.1 Tis期和T1a期对于早期GBC的手术切除范围学术界已基本上达成统一认识，虽然T1a期患者淋巴结转移率在2%～13%[4-5]，但行淋巴结清扫术的患者并未显示出生存优势，且行单纯胆囊切除术的患者5年生存率近100%[5-6]，因此，认为单纯性胆囊切除即可达到根治性切除的要求。在实施手术时要注意精细操作，尤其注意保护胆囊组织的完整性，防止手术时标本破裂或胆汁外溢造成严重的不良后果[7]。此外，由于临床症状不典型、术前影像学诊断较困难，造成“意外胆囊癌”患者在该分期下占有一定的比重。据此笔者建议，手术医师在治疗胆囊良性疾病时要高度警惕，注意有无GBC的高危因素，比如胆石症、胆囊息肉、瓷化胆囊、慢性胆囊炎等，完整切除胆囊标本，必要时行术中快速冰冻病理，提高早期诊断率。

2.2 T1b期该期患者手术争议点主要在于是否行联合肝脏切除。有研究表明，该分期下行单纯胆囊切除可满足根治切除的要求，无需行扩大切除[8-9]。但也有学者从解剖学的角度提出了否定意见：胆囊壁在胆囊窝内缺少浆膜层组织的保护，癌细胞就可以循静脉回流途径浸润肝床，形成转移灶。为避免肿瘤扩散，达到R0切除，建议该分期下的患者除了切除胆囊外，要附加肝组织局部切除术[10-11]。一项来自美国的临床回顾性研究得出如下结论：T1b期原发性GBC患者接受手术治疗，在保证无残留病灶的情况下，GBC根治术为首选术式，和采取单纯性胆囊切除的患者比较，总体生存率明显提高[12]。此外，笔者牵头开展的一项国内多中心研究结果显示，GBC根治术组、胆囊切除加淋巴结清扫组患者中位生存时间较胆囊切除术组明显延长(101.7个月vs. 87.6个月vs. 71.3个月，P<0.05)；在淋巴结阳性病例组，GBC根治术组中位生存时间为82.2个月，而胆囊切除加淋巴清扫组中位生存时间为62.7个月(P<0.05)，GBC根治术均表现有出色的生存获益[13]。

此外，对于经验丰富的肝胆外科医师而言，行联合肝切除的GBC根治术技术上并无挑战，也未明显增加手术风险。因此笔者认为，对T1b期患者应实施更为“积极”的手术策略，建议行联合距胆囊床2～3 cm的肝组织楔形切除的胆囊扩大切除术。

2.3 T2期第8版TNM分期最大的变化在于强调原发肿瘤部位对患者的术后生存具有重要的影响，同时新的定义意味着治疗策略也需相应调整。一项国际多中心研究结果表明，和腹腔侧肿瘤(T2a期)相比较，肝脏侧肿瘤(T2b期)易出现神经、血管浸润及淋巴结转移，患者术后发生肝内转移比例高，5年生存率明显降低(42.6%vs. 64.7%，P<0.05)[14]。

T2a期GBC位于腹膜侧，主要侵及腹膜面的肌周结缔组织，未穿透浆膜，且远离肝脏侧，出现肝内转移的可能性相对较小。在此分期中，意外GBC占有相当比例，且再手术时残留病变率高达57%，尤其是淋巴结转移，随访中也发现再次术后切缘阳性及局部复发率仍较高，故单纯胆囊切除显然是无法满足手术要求，需联合区域淋巴结清扫。也有研究报道，无论肿瘤位于腹腔侧抑或肝脏侧，胆囊切除联合淋巴结清扫术是更佳的治疗选择，而联合肝切除术是非必需的[15]。

T2b期GBC位于肝脏侧，侵及肝脏面的肌周结缔组织，虽未直接侵犯到肝脏，但肝脏侧缺少浆膜组织的隔离保护及循胆囊静脉形成微转移，这可能是T2bGBC术后肝内转移率较高的原因。有学者认为，当肿瘤位于肝脏侧时，建议行联合肝切除术，既可确保有足够的阴性切缘，亦可作为预防性手段防止肝内微转移[16-17]。MIYAKAWA等[18]通过回顾性分析日本85例T2期GBC患者数据，结果显示，肝楔形切除组和规则性肝切除组5年生存率并无差异，两者并无孰优孰劣。一项国际多中心研究结果显示，无论是T2a期还是T2b期GBC，扩大胆囊切除术(包括肝楔形切除和Ⅳb/Ⅴ段规则性切除)的5年无瘤生存率明显优于单纯胆囊切除术，但肝楔形切除和规则性肝切除的5年无瘤生存率相似(74.1%vs. 71.5%)，并进一步分析得出疾病残留和淋巴结转移是影响预后的重要因素，而不是肿瘤位置[19]。笔者参与的一项国内多中心回顾性研究结果显示，T2期意外GBC的手术方式中胆囊扩大切除术占39.7%、GBC根治术占54.4%、GBC扩大根治术占5.9%[20]。

中华医学会外科学分会胆道外科学组收集国内12家大型医学中心的T2期及以上的GBC患者数据，回顾性分析提出，根据肿瘤起源部位及侵犯方向分为4种临床类型：腹腔型、肝脏型、肝门型和混合型。但遗憾的是，其并未就各临床分型提出手术方式选择及切除范围的指导意见[21]。

因此，无论T2a期还是T2b期，均建议行联合区域淋巴结清扫的胆囊扩大切除术(联合肝楔形切除)，T2b期GBC必要时可考虑行联合肝Ⅳb/Ⅴ段切除的根治术。

2.4 T3期T3期GBC已侵出穿透浆膜层，可能侵及肝实质等邻近器官及常伴有淋巴结转移，因此，肝组织切除及区域淋巴结清扫必不可少[10,22]。YU等[22]指出，对于大部分T3期GBC行联合Ⅳb/Ⅴ段规则肝切除甚至是楔形切除即可满足R0切除的目的；进一步的扩大肝切除术并无法提高生存率，反而增加了术后并发症的发生[23-24]。而半肝切除或扩大半肝切除似乎更适用于局部晚期伴有肝门部受累导致梗阻性黄疸或肝内局部转移等患者，其生存预后明显优于未手术者[25-26]。亚洲与欧美学者对区域淋巴结的定义不同，因此行根治性手术时清扫的范围亦有差异，以日本为代表的亚洲学者相对更为激进，建议常规清扫肝十二指肠韧带(12组)、肝总动脉旁(8组)及胰头后上淋巴结(13a组)，但不推荐常规行扩大清扫[21,27-28]。SHIMIZU等[29]指出，为更加彻底地清扫12组淋巴结，建议常规行肝外胆管切除。但有些研究发现，常规切除肝外胆管一方面会增加胆瘘及吻合口狭窄的风险，另一方面也并不一定会增加淋巴结切除的数目，最重要的是未能使患者生存获益[30-31]。但是对胆管切缘阳性病例，行肝外胆管切除是无可厚非的。

总的来说，积极的手术治疗是改善患者预后的重要举措，但要明确手术的目的与意义，做到肿瘤完整切除，切缘阴性，不应盲目扩大手术范围。

2.5 T4期CUBERTAFOND等[32]研究报道T4期原发性GBC患者已经失去手术治疗的意义，即使行根治性切除术，术后并发症发生率及死亡率均居高不下，反而影响患者生活质量，预后极差。但由于缺乏有效的辅助治疗手段，且手术技术及围手术期管理等不断进步，GBC根治性手术的围术期风险基本可控。越来越多的学者尝试更为积极的治疗策略：对无远处转移的T4期患者可实施联合器官切除(肝切除术、胰十二指肠切除术、结肠切除术等)及血管重建，以达到R0切除，改善患者长期生存[10,33-35]。然而也有研究认为，肝脏联合胰十二指肠切除术虽可以根治局部扩散的癌细胞，但患者术后胰瘘、腹腔感染、肝衰竭等并发症多，导致死亡率高、生存预后差，固然手术本身并不影响患者的生存率，但该类患者多伴有梗阻性黄疸、肝十二指肠韧带及胰头部广泛受累等不利因素[36-39]，因此，需要肝脏联合胰十二指肠切除术的晚期GBC患者往往意味着技术上可切除但肿瘤学上不可切除。

多项研究表明，血管侵犯为不良预后的独立危险因素[33,40]。当肝动脉或门静脉受累时，行联合血管切除重建术患者术后的预后极差，3年总体生存率为0，而无血管侵犯患者3年总体生存率为17%。因此，术前要充分评估，尤其是肝动脉受累情况。

综上所述，T4期仍以综合治疗为主，要严格把握手术适应证，对于联合脏器切除可达到R0切除者应积极手术，手术范围应视肿瘤累及范围情况而定，但尽量避免将肝脏联合胰十二指肠切除术及血管切除重建术作为第一选择。

3 小 结

尽管近年来诊疗技术及辅助治疗手段有所发展，但GBC患者的总体预后仍极差，提高早期诊断率、实施根治性手术切除仍是诊治中的关键。手术的目的是保证在获得足够的阴性手术切缘前提下，实施“精准化”切除，必要时联合脏器切除，但勿盲目扩大手术范围。此外，因缺少高级别的临床证据，GBC外科治疗仍有诸多争议，尚无法达成共识，因此建议有条件的中心积极开展前瞻性的临床研究，以期为临床决策提供高质量循证医学证据。