肝功能评估方式及在门静脉高压症围术期的应用

陈 炜， 卜俊峰

（上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，上海 200127）

随着药物、内镜和放射介入等治疗在临床的快速发展与应用，外科手术治疗肝硬化门静脉高压症的地位有所下降。但我国肝硬化病人主要为肝炎后肝硬化，不同于欧美国家多以酒精性肝硬化为主，且我国内镜和介入治疗的实际普及程度与西方发达国家有一定的差距。因此，以贲门周围血管离断术或脾肾静脉分流术为代表的传统手术在我国仍广泛开展[1-3]。我国2015年版和2019年版肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识进一步明确了传统外科治疗的地位[4-5]。

肝硬化门静脉高压症病人往往存在血流动力学的改变、肝功能不全以及出凝血功能异常，肝脏储备功能较差。因此，对门静脉高压症病人行传统外科手术前，需精准全面地评估肝功能状态，才能降低并发症发生率和死亡率。本文评估实验室血清学指标、影像学检查和综合评分系统[Child-Pugh和终末期肝病模型 (model for end-stage liver disease,MELD)]以及吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)排泄试验等来评价肝功能，及其在围术期的应用价值。术前评估肝功能的诸多方法均有其局限性。因此，对于肝硬化门静脉高压症病人，需结合多种指标综合分析，才能更精确地评估肝储备功能，从而改善预后。

肝功能的评估方式

一、实验室血清学指标

(一)单一血清学指标评估

1.血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶：丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)是肝功能检查中的常用指标，可反映肝细胞的破坏程度。急性肝细胞损害时，ALT最敏感，而反映损伤程度时，AST较敏感。AST大部分存在于肝细胞线粒体中。肝细胞损伤较严重时，随着肝细胞坏死和线粒体崩解，血清AST含量明显升高。然而，慢性肝损伤或肝硬化期，有功能的肝细胞被严重破坏，ALT和AST升高反而不明显。因此，单用ALT和AST不能反映肝硬化肝功能的损害程度[6-7]。

2.血清白蛋白：肝脏是合成白蛋白(albumin,ALB)的唯一场所，能及时反映肝细胞的功能和机体的营养状态。ALB水平降低表明病人的肝功能已有损伤。该水平越低提示肝功能损伤程度越严重。肝硬化病人ALB水平显著低于慢性肝病组和健康对照者。ALB的敏感性和特异性均较高，准确率为89.5%，是判断肝硬化肝功能损害程度较敏感的指标[8]。

3.血清胆红素：肝硬化时，肝内毛细胆管排泄功能降低，通透性增加。已形成的直接胆红素经窦状隙汇入血流；新生肝细胞形成的直接胆红素，未能与原有或增生的毛细胆管相接,也回流入血液中。另外，间接胆红素入肝减少，留在血液中,引起血液间接胆红素增加。因此,肝硬化病人血清胆红素会上升，引起黄疸。如黄疸呈持续或进行性加重，表明肝细胞坏死严重，肝储备功能差。无论是否手术，均提示预后不良[9]。

4.凝血酶原时间和国际标准化比值：肝脏是多种凝血因子的主要合成和加工场所，凝血因子可实时反映肝脏功能状态。肝硬化时肝细胞充血水肿、损伤坏死，降低蛋白质的合成能力，进而减少凝血因子合成。肝素酶合成障碍，降低肝素灭活能力，进而提高血肝素含量。肝细胞受损严重等会引起维生素K吸收障碍，使多种维生素K依赖性凝血因子转化成活性凝血因子的过程出现障碍。以上各种因素致使肝硬化病人凝血功能发生紊乱，最终表现为凝血酶原时间(prothrombin time,PT)延长和国际标准化比值(international normalized ratio,INR)增大。肝硬化程度越严重，肝细胞损伤越大，PT延长和INR增大越明显。PT延长和INR是反映肝功能状况的良好指标[10]。

5.血清透明质酸：肝硬化往往伴随胶原组织增生。透明质酸(hyaluronic acid,HA)能提示肝纤维化的严重程度。HA是一组分子量变化较大的糖胺多糖,是结缔组织基质的重要成分。研究表明，HA是反映肝内皮细胞功能和肝硬化程度的指标。血清HA升高幅度与肝组织纤维化改变呈正相关。付春生等[11]研究发现，HA与肝功能各项指标，如ALT、总胆红素、碱性磷酸酶等无明显的相关关系，说明HA与以上指标升高机制不同，临床意义亦不同。HA主要反映肝细胞分解能力的功能。研究表明血清HA的含量与肝纤维化的活跃程度呈正相关。因此在诊断早期或轻度肝纤维化时，与常规肝功能指标相比，HA更确切地反映肝脏纤维化的程度[11-12]。

(二)多个血清学指标联合评估

临床上反映肝功能变化的血清学指标很多。有时单一指标不能准确反映肝功能状态。联合ALT、AST、总胆红素和其他相关指标，如血小板、炎性介质等，可更准确地判断肝细胞的损伤程度，并为不同原因所致肝硬化的诊断和鉴别诊断提供依据。

AST与血小板比值指数(AST to platelet ratio index，APRI)是肝硬化和肝纤维化的预测指标，反映肝脏切除术后肝脏再生能力，预测肝脏切除后肝衰竭的风险[6]。研究发现 ALT和 血清谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase,GLDH)的 比值可作为急性肝萎缩的早期诊断指标。检测 GLDH、ALT和AST活性水平，并计算(ALT+AST)1GLDH，对各种肝病鉴别诊断、疗效观察及预后判断有独特的临床价值[13]。

虽然这些血清生化指标能便捷地反映肝功能状态，但并不能全面、精准地评估肝功能，对肝硬化门静脉高压症病人围术期肝功能评估的价值有限。

二、影像学检查

(一)超声检查

超声检查是初筛肝脏疾病应用最广泛的手段，具有方便、快捷、非侵入的优点。可采用弹性成像较准确地计算肝硬化病人肝脏弹性值，实现肝组织硬度的量化超声，是肝脏疾病的初筛手段之一。运用静态弹性成像的实时成像、动态弹性成像的瞬时成像和二维实时剪切波弹性成像技术，可在一定程度上代替有创的肝脏活检判断肝脏的纤维化程度。但由于肝脏疾病的复杂性，上述方法仍具有一定的局限性[14-15]。此外，多普勒超声检查还能获得较准确的门静脉系统血流动力学资料，包括门静脉、肠系膜上静脉和脾静脉的直径、血流速度以及方向等。超声造影能更准确地获得肝实质改变、血流信号和血管形态变化等很有价值的信息，有助于门静脉高压症手术[14,16-19]。因此，超声检查既能判断肝硬化程度，也可初步获得门静脉高压症血流动力学资料。

(二)上腹部增强CT和增强MRI检查

上腹部增强CT或增强MRI检查是了解门静脉高压症血流动力学变化和肝脏体积的常用方法，是门静脉高压症术前常用的检查方法。门静脉系统成像可精确显示门静脉血流动力学变化，判断门静脉主干直径、通畅性(有无血栓)，侧支部位、大小、数量，以及门静脉血流灌注状态，了解肝静脉和下腔静脉通畅性，排除巴德-基亚里综合征(Budd-Chiari综合征)，也能很好地显示各血管间以及血管与相邻器官间的复杂空间关系和解剖形态。另外，三维可视化技术可较精确地测量肝脏体积。肝脏体积在评估肝储备功能中具有十分重要的意义。肝脏缩小不明显，即使肝功能较差，但对手术的耐受性仍较好。相反，如肝脏体积明显缩小，即使肝功能较好，术后发生肝功能恶化、衰竭的机会仍较多，手术风险极大。由于CT扫描技术的不断发展，特别是128排螺旋CT检查可获得非常清晰的影像学资料，以及腹水影响磁共振血管成像，因此除造影剂过敏病人外，笔者均应用增强CT检查[20-22]。此外，磁共振弹性成像 (magnetic resonance elastography，MRE)是目前临床应用的一种无创性评估组织机械属性的检查方法，对于多种肝脏疾病的评估都具有一定意义。MRE的成像原理是通过主动刺激器-塑料连接管道-被动刺激器，将声波传递至肝脏，肝脏内质点产生微小位移；通过检测质点位移计算剪切波速度，得到组织弹性特征。肝脏常用的刺激频率是60 Hz。MRE测量前常需禁食4～6 h。正常肝脏的弹性值为2.05～2.44 kPa，其不受年龄、性别、体质量指数、脂肪含量及磁共振增强钆造影剂的影响。在门静脉高压症病人的评估中，应用MRE能精准、无创地反映肝脏弹性值和脾脏弹性值、长度等指标。这些指标与门静脉压力、食管胃底静脉曲张程度呈正相关，对于术前评估门静脉高压症具有重要意义[23-25]。

(三)核素肝功能检查

上腹部增强CT或增强MRI检查只能评估肝脏体积，不能评估肝脏的功能状态。核素肝功能检查能很好地进行上述评估。99m锝标记的二亚乙基三胺五乙酸 (99mTc-diethylene triamine pentaacetic acid,99mTc-DTPA)、半乳糖基99mTc-DTPA人血白蛋白(99mTc-DTPA galactosyl human serum albumin,99mTc-DTPAGSA)核素显像和亚氨基二乙酸是常用的肝功能核素显像方法[14]。不同标记的核素显像法虽有不同的代谢机制，但都能提供定量的肝整体或局部功能信息[26-28]。虽然核素显像具有提供肝脏形态和功能两种信息的优势，但由于示踪剂制备和储存困难、核医学显像分辨率太低等因素，加上其功能被CT检查肝体积测定联合ICG排泄试验所替代，限制了其推广和应用。

三、综合评分系统

虽然目前有很多检测肝功能的方法，但尚无单一方法能准确全面地反映肝硬化肝功能损害的程度。因此，众多学者通过组合多种肝功能检测方法，来建立评价肝硬化病人肝脏储备功能的综合评分系统。

(一)Child-Pugh评分系统

Child-Pugh评分系统是Child于1964年提出，后经Pugh改良，包括肝性脑病、腹水、血清总胆红素、血清ALB和PT 5项检测指标。每项指标按照异常程度分为1、2和3分。总分越高，肝储备功能越差，预后也差。

Child-Pugh评分具有简便、实用、成本低和准确度较高等优点，能有效地预测肝硬化病人肝衰竭的死亡风险，是目前临床应用最广泛的评价肝脏储备功能和代偿状态的评分系统。但其缺点也十分明显：①如实验室指标显著异常，则不能精准评估；②所有的指标未给予正确权重；③“腹水”和“肝性脑病”等的界定较主观，有时结果会偏离实际；④未将肝硬化病因纳入考量；⑤缺少血清肌酐等重要参数指标；⑥对病情多变的病人，判断力低下；⑦各医院检测客观指标的方法不同，对同一病人可能得出不同级别的评分。因此，即使Child-Pugh评分为A或B级，也包含部分隐性肝储备功能下降的病人，术后仍有部分病人发生肝衰竭甚至死亡。在Child-Pugh评分中，引入其他关键指标或可优化对肝硬化术后肝功能不全发生的预测[29-30]。

(二)MELD评分系统

MELD评分系统是由病因、肌酐、总胆红素和INR组成的评分系统。早期MELD评分常用于评估门体分流术病人的预后。目前 MELD评分用于评估慢性肝脏疾病病人的严重程度和生存率，预测终末期肝病病人未行肝移植的死亡可能性，有助于判断肝移植的优先程度和预后[31]。MELD评分系统的优点在于其使用的参数精准可量化，不受主观判断的影响。因此相比Child-Pugh评分，识别肝硬化病人的手术风险更准确。但MELD评分系统也有局限性，如肌酐、INR等指标易受肝脏外其他疾病因素的影响，对于病情复杂、合并多种疾病的病人评估准确性有限。此外，MELD评分系统未包括腹水、食管胃底静脉曲张等与门静脉高压相关的因素，对于肝硬化门静脉高压症病人的手术风险评估也存在不足。因此，MELD评分越来越广泛地用于正确评判和掌握肝移植手术时机的标准，而在肝硬化门静脉高压症手术适应证和手术条件评估中的实用性越来越低。

四、ICG排泄试验

ICG排泄试验的基本原理是ICG静脉注入人体后，肝脏特异地摄取ICG，经过生物转化后全部排泄进入胆汁，且不参与肝肠循环。检测不同时间ICG的血浓度，绘制血ICG的消失曲线，依据消失曲线计算ICG血浆清除率。测定ICG 15 min滞留率(ICGR15)及血浆清除率(K值)两个指标，可判断肝脏储备功能，估计病人对手术的耐受性。

ICG排泄试验是反映肝功能的敏感指标。ICG排泄的快慢取决于肝细胞功能及肝细胞受体的量，故可用于评价肝硬化病人的肝功能储备情况，是评价肝储备功能的的敏感指标。ICG排泄试验结果与临床Child-Pugh评分结果接近，Child-Pugh评分越高，K值越低，而ICGR15值越高。Child-Pugh评分B级病人的ICGR15值显著高于A级病人，可见Child-Pugh评分与ICG排泄试验具有一定的相关性[32]。

需注意的是，ICG排泄试验会受到肝脏血流异常(门静脉栓塞和肝内动、静脉瘘等)、胆汁排泌障碍和应用血管扩张剂等因素影响，此时ICG排泄试验结果并不可靠。此外，ICG和胆红素在肝细胞转运过程中结合于相同载体，表现为相互竞争性抑制作用。因此，如血清胆红素较高，ICG排泄试验则不再有效。此时可用99mTc-DTPA或99mTc-DTPAGSA显像技术作为评估肝功能储备的替代方法[33]。

肝功能评估在肝硬化门静脉高压症围术期中的应用

肝功能评估除用于评估终末期肝病需行肝移植外，主要用于评估病人对手术的耐受性，而不是用于选择门静脉高压症手术的术式。虽然多普勒超声和增强CT检查也能初步了解门静脉系统的血流动力学变化，但仅说明超声和增强CT检查具有评估肝功能和血流动力学的双重作用。

肝硬化门静脉高压症术后肝功能不全甚至衰竭的发生率较高，明显增加围术期并发症发生率和死亡率，因此术前需评估病人的手术耐受性。临床广泛使用Child-Pugh评分预测门静脉高压症术后并发症发生率和死亡率。对于肝功能Child-Pugh评分A、B和C级的病人，术后预期死亡率分别是10%、30%和80%[34-35]。因此，C级病人原则上不能行传统手术，只能是肝移植的候选者。Child-Pugh评分有时不能准确反映肝脏储备功能，必须结合其他评判指标。肝储备功能是指受检者健存的所有肝实质细胞功能的总和。形态检查与功能检查结合才能全面反映肝脏的整体状态。引入反映形态的肝体积测定和功能的ICG排泄试验，是对Child-Pugh评分的有力补充。因此，将肝功能Child-Pugh评分、肝体积测定及ICG排泄试验相结合，能更好地反映慢性肝炎、肝硬化病人的肝脏储备功能，判断病人对手术的耐受性[21-22]。

结 语

对肝硬化门静脉高压症病人进行术前肝功能准确全面的评估具有重要的临床意义，有助于评估血流动力学和手术风险。目前临床上应用的肝功能评估方法包括实验室血清学检查、影像学检查、综合评分系统和ICG排泄试验等，但尚无一种方法能准确评估肝脏储备功能，精准预测门静脉高压症术后肝衰竭的危险性。因此，好的临床评估系统还需包括更多的评价指标，才有可能提高准确性。目前，将肝功能Child-Pugh评分、肝体积测定和ICG排泄试验相结合综合应用，是较好的方法。