健脾理气法治疗原发性肝癌研究进展

刘 艺，刘寨东

(1.山东中医药大学 中医学院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学第一附属医院 肿瘤内科，山东 济南 250014)

原发性肝癌是指发生于肝细胞和肝内胆管细胞的恶性肿瘤，是为了区别于继发性肝癌而命名的。流行病学研究表明，肝癌已跃居世界恶性肿瘤致死病因第2位[1]。同时也是我国最常见的恶性肿瘤之一，恶性程度极高，死亡率高居我国恶性肿瘤第2位[2]。目前肝癌的治疗方法有肝脏切除手术、肝移植、放化疗、介入治疗、分子靶向治疗、生物免疫治疗等疗法[3]。在我国，中医药在肝癌的临床治疗中应用广泛，中医药联合现代医学的治疗方式，有助于减少放射治疗及化学药物治疗所引起的不良反应，改善患者的相关症状，提高患者生活质量[4]。刘嘉湘[5]、王伯祥[6]、陆明[7]、徐涛[8]等学皆认为脾虚是肝癌发生的基本病机，肝癌的发病主要与肝脾两个脏腑相关，健脾理气法是临床常用治法。本研究将通过研究健脾理气法治疗原发性肝癌的立法依据、健脾理气法在肝癌治疗中的临床疗效及实验研究等，为健脾理气法的进一步应用提供支持和依据。

1 健脾理气法治疗原发性肝癌的立法依据

1.1 原发性肝癌的病因病机

肝癌在中医系统理论中常以“肝积”命名，因其临床表现的不同，在古籍中可常见“黄疸”“症瘕积聚”“鼓胀”“胁痛”等病名。其外在病因主要为感受邪毒、肝气郁滞、饮食所伤，此病发生的内在因素主要是脏腑内在功能失调、脏腑虚弱、正气亏虚。肝癌患者的主要临床症状一方面表现为食欲减退、脘腹胀满、倦怠乏力、腹泻便溏、恶心呕吐等脾虚之象，另一方面表现为胁肋部疼痛、腹痛腹胀、黄疸、或腹部胀大如鼓等邪实之象。由此可见，肝癌的病机主要为患者平素情志郁怒，肝气不疏，以致肝气郁结，日久气机郁滞形成积聚；或患者平素脾胃虚弱，饮食不调，复伤脾胃，脾虚不能运化水湿，以致津液内停，水湿痰瘀搏结于肝络，形成肝积。疾病后期可出现黄疸、鼓胀等变证。邵峰等[9]通过研究628例中晚期原发性肝癌患者的中医证素分布特点得出，肝、脾失最常见的病位因素，气滞、气虚、血瘀是最常见的病性证素。本病病性属本虚标实，脾为后天之本，脾气亏虚是其疾病发生的主要内在因素。于尔辛[10]认为病虽在肝，而其本在“脾”，由病机可见，原发性肝癌的发病主要与肝与脾两个脏腑相关，而肝郁脾虚贯穿疾病发展的始终。

1.2 肝与脾的关系

肝与脾同居中焦，相邻而立，两脏的位置决定了肝脾之间关系的密切。肝与脾在生理上的作用主要体现水谷运化及运行方面。“食气入胃，散精于肝，淫气于筋。食气入胃，浊气归心，淫精于脉。脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛”(《黄帝内经·素问·经脉别论》)。肝主疏泄，分泌胆汁，输入肠道，帮助脾胃对饮食物的消化，且通过肝的疏泄作用，使水谷精微上输心肺，奉心化赤，输注于四肢百骸、皮毛骨髓。因此，脾得肝之疏泄，则升降协调，运化功能健旺。脾气健运，水谷精微充足，人体才能发挥正常的机能，才能不断地输送和滋养于肝，肝才能得以发挥正常的作用。所谓“土得木而达”，“木赖土以培之”。所以说“肝为木气，全赖土以滋培，水以灌溉”(《医宗金鉴·删补名医方论》)，“木虽生于水，然江河湖海无土之处，则无木生。是故树木之枝叶萎悴，必由土气之衰，一培其土，则根本坚固，津液上升，布达周流，木欣欣向荣矣”(《程杏轩医案辑录》)。

病理上，若肝气疏泄失常，横犯脾胃，则致脾胃升降失常，临床上除具肝气郁结的症状外，还会导致胃气不降的嗳气痞闷，呕逆纳少等肝胃不和的症状以及脾气不升所致的腹胀，运化不良的肝脾不调的症状。若肝病导致的胆汁的分泌异常，则可导致脾胃的消化吸收障碍，出现胁痛、口苦、纳食不化甚或黄疸等的症状。若脾失健运，则会影响水湿的运化，导致水湿内停，久之湿郁化热，蕴蒸肝胆，以致胆汁外溢，形成黄疸或水湿痰瘀搏结于肝络，形成肝积。

在五行中，肝属木，脾属土。故肝与脾即木与土的关系，木克土，在病理上即木乘土与土侮木的关系。《素问·五运行大论》云：“气有余，则制己所胜而侮所不胜；其不及，则己所不胜，侮而乘之，己所胜，轻而侮之。”肝木实而有余，则横犯脾土。肝的实证[11]主要包括肝气、肝火、肝阳、肝风、肝寒等，其均可因其有余而传致脾病，肝气、肝火、肝风有余，可致中焦气机阻滞，气机不畅，脾胃运化失职，痰浊内停，随之上犯，肝寒亦可犯胃，每夹痰上逆，表现为呕逆、吐涎沫、胸闷脘痞等症状，即所谓“见肝之病，知肝传脾”是也。土侮木即脾病犯肝，土壅木郁，脾胃是全身气机运行的枢纽，食积、痰浊、湿热是影响脾病的主要病理因素。若饮食积滞于脾胃，不能调控气机的升降出入，则有碍肝气的疏达，脾气不能助肝运气，则致肝郁。“脾为生痰之源”，脾胃失于运化，则生湿生痰，痰浊内生，复阻碍气机运行，引起或加重肝郁，故肝脾在病理上相互影响。

1.3 健脾理气法的立法依据

《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”故治疗上应重视“脾虚”的病机，健脾理气以补脾之虚。国医大师周岱翰教授认为：“肝癌病及上中下三焦，与脾胃、胆府最为密切，故临床施治，宜时时顾及益脾气，同时辨证辅以养肝阴、滋肾水等法[12]。故根据肝与脾的生理病理关系，以及肝癌发病的病因病机，在肝癌治疗过程中当以健脾理气为治疗大法，肝脾同治，顾护脾胃，健脾澡湿，疏肝理气，同时在辩证过程中参以他法，以期提高患者的生活质量，延长生存期。

2 健脾益气法在肝癌治疗中的临床应用及实验研究进展

2.1 改善患者症状，延长生存时间

肝癌的早期临床症状隐匿，导致大部分患者发现疾病时已至中晚期，且治疗手段容易引起不同程度的副反应，例如恶心呕吐、腹痛、食欲下降等，给患者带来痛苦的同时降低了生活质量，对生命失去信心。有研究表明[13]，健脾理气中药可以改善患者的相关症状，减轻毒副作用，延长生存时间。崔军辉等[14]观察疏肝健脾汤治疗肝癌化疗栓塞术后胃肠道反应，对照组采用化疗栓塞术，治疗组加用疏肝健脾汤，经治疗后，治疗组患者的胃肠道反应发生率低于对照组，且中医症候评分明显优于对照组，故疏肝健脾汤有助于改善胃肠功能，提高生活质量。窦丽萍等[15]研究表明肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)中使用的化疗药物会加重脾胃受损，而疏肝健脾利湿方的应用，使患者的临床症状的得到改善，减轻了术后发热、纳差、腹痛、疲乏的程度及持续时间，提高了中医证候评分，有良好的临床疗效。陈晓乐等[16]以符合入组标准的150例患者为研究对象，所有患者治疗期间均给予中西医综合治疗。中医治疗以健脾理气方为基础方，研究者对接受健脾理气方治疗的150例原发性肝癌患者的临床资料进行了生存分析，得出谷氨酰转移酶(Glutamyl transferase，GGT)和门脉癌栓是影响肝癌预后的独立危险因素，而中药治疗是预后的独立保护因素。肝癌患者配合健脾理气方长期使用，能够使生存时间延长。胡鑫等[17]收集原发性肝癌伴腹水的患者76例，随机分为对照组和治疗组，其中治疗组在对照组的基础上予疏肝健脾逐水汤治疗，全方共奏温运脾阳、化湿利水的作用，结果显示，疏肝健脾逐水汤可以有效减轻患者腹部膨隆、恶心呕吐、腹满胀大等症状，且副作用较对照组小，可以有效控制疾病进展，提高临床疗效，延长生存期。徐玉玲[18]收集126例中晚期肝癌患者，随机分为对照组和观察组，对照组予以TACE联合常规西药治疗，观察组在对照组基础上联合甘温益气健脾汤治疗，通过分析比较后发现两组的谷丙转氨酶(Glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)水平均显著降低，而心理健康、躯体活动、社会功能、角色功能等评分均显著增高，且观察组优于对照组。表明对中晚期肝癌患者治疗上采用甘温益气健脾汤联合介入治疗可以降低不良反应的发生，改善预后，提高生存质量。

2.2 调节机体免疫能力，增强抵抗力

脾气亏虚，运化无力，最终导致病邪积于肝脏，而发为肝积，与机体免疫功能失调，导致机体对肿瘤的监控和杀伤能力下降的发病机理相似。吴友伟等[19]研究表明，健脾养肝方可以通过降低炎性因子白介素-6(interleukin- 6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)的水平，从而抑制炎性微环境对肝细胞的刺激，调节肿瘤免疫微环境，从而调节肿瘤的免疫功能，增强对肿瘤的抵抗能力，延缓或阻断癌变。李玉龙等[20]在大鼠造成脾虚模型的基础上，制作WALK-256肝癌移植模型，研究其T细胞抗原受体的表达情况，因特异性T细胞抗原受体(T cell receptor，TCR)具有识别肿瘤抗原的能力，并可激活T细胞的信号传导，并激活T细胞的免疫功能。其研究表明高浓度健脾解毒方干预大鼠模型后，肝组织、癌组织中TCR蛋白表达量增多，且外周T淋巴细胞中的TCR蛋白、p-ERK1/2蛋白、ERK1/2蛋白表达量也明显增加，可能说明高浓度健脾解毒方可以一定程度促进TCR恢复，使其识别肿瘤抗原，增加特异性T细胞的增殖、激活，使其发挥抗肿瘤的免疫作用。杨扬等[21]将原发性肝癌患者分为观察组与对照组，对照组予常规西医治疗，观察组在对照组的基础上联合健脾扶正汤剂(党参、茯苓、白术、半夏、黄芪、陈皮、竹茹、薏苡仁、石斛、枳壳、女贞子、甘参)，研究结果显示观察组CD3(cluster of differentiation 3)+与CD4(cluster of differentiation 4)+水平高于对照组，肝功能优于对照组，故健脾扶正汤剂可以有效改善肝功能，增强免疫效果。赵华[22]将104例患者分为观察组和对照组，对照组用雷替曲塞和奥沙利铂治疗，观察组加用四君子汤，人参为君，健脾益胃、甘温补中；白术为臣，健脾燥湿、益气助运；茯苓为佐，健脾渗湿；甘草为使，益气和中、调和诸药，全方共奏健脾益气之功效。结果显示观察组治疗后胁痛、神疲乏力、纳差、腹胀等的症状明显改善，且观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+(cluster of differentiation 8)、自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，NK细胞)均显著升高，提示四君子汤可改善肝癌患者的免疫功能，提高抗肿瘤能力。陈莉媚等[23]建立H22荷瘤小鼠模型，并给予加味四君子汤(人参、白术、茯苓、甘草、半枝莲、石斛)，发现加味四君子汤在小鼠体内的肿瘤有较好的抑制作用，且可以保护肝肾功能，且推测可能与上调BCL2-Associated X的蛋白质(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-3)表达、TNF-α和IL-2水平，下调B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)蛋白表达及增强小鼠的非特异性免疫功能相关，从而达到抑制肿瘤活性，增强小鼠体质的作用。

2.3 抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡

正常细胞在受到各种致癌因素的作用下，转化为癌细胞，失去了正常的成熟分化能力，生长旺盛，因此，抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡，是治疗肿瘤的重要环节。目前实验研究发现健脾理气的中药可以通过多种机制抑制肝癌细胞的增殖，在诱导肝癌细胞凋亡等方面发挥出良好的作用。周宇姝等[24]以肝癌细胞HepG2为研究对象，发现健脾理气抑瘤方可以明显抑制肝癌细胞的增殖，诱导肝癌细胞凋亡，且联合热疗有协同作用，其机制可能与上调促凋亡蛋白Bax的表达，且下调凋亡蛋白Bcl-2的表达相关。张晓轩[25]采用Bel-7402肝癌细胞进行体外研究，研究认为健脾理气抑瘤方对Bel-7402肝癌细胞的增殖有抑制作用，其作用可能与阻止Bel-7402细胞分化过程中的G0/G1周期相关，也可能与下调磷酸化信号传导子及转录激活子3(P-STAT3)、Bcl-xL的表达，上调磷酸化蛋白激酶B(P-AKT)、P53及磷酸化的细胞外信号调节激酶(P-ERK1/2)的表达相关，是作用于多信号通路、多蛋白共同介导的。张斌等[26]研究发现磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信号通路的在细胞的增殖和存活中发挥重要的作用，且其异常表达与肿瘤发病密切相关，肝癌的发病过程也是如此。健脾解毒的中药可以调节P13K/AKT信号通路的表达，经人肝癌细胞HepG2试验后，发现该方可以下调P13K/AKT的表达，有抑制肝癌细胞增殖、促进细胞凋亡的作用。武容等[27]基于网络药理学技术筛选补肾健脾方治疗肝癌的关键成分及靶标，研究发现补肾健脾方含药血清在48 h和72 h可以明显抑制HepG2细胞的存活率，并在48 h能够诱导HepG2细胞凋亡。其作用机制主要与调控磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路，调控相关蛋白，进而诱导肝癌细胞凋亡有关。卓少元等[28]研究健脾益气方对肝癌细胞的影响，发现其可以下调人肝癌细胞SMMC-7721中波形蛋白(Vimentin)的表达，抑制肝癌细胞的增殖，诱导部分肝癌细胞凋亡，其机制可能与Vimentin蛋白水平下调后，NLRP3炎性小体活化分子减少，进而影响NLRP3/Caspase-1信号通路，使其炎症信号减弱，从而影响肝癌细胞微环境有关，故可以抑制肝癌的发生与发展。

3 讨论

目前，肝癌在我国发病形势严峻，现代医学尚未取得良好的疗效。本研究表明健脾理气中药的应用在肝癌的临床治疗中取得了较好的疗效，为除化疗、介入治疗、消融治疗、手术治疗、免疫治疗之外，提出了新的治疗思路，可以作用于肿瘤多种信号通路，抑制肝癌细胞的增殖、诱导肝癌细胞凋亡，有效改善肿瘤患者的症状，提高生活质量，延长生存期，为健脾理气法应用于原发性肝癌的治疗提供了立法依据和技术支持。但目前关于健脾理气治疗肝癌的文献较少，临床研究也处于小样本研究阶段，具有一定的局限性，故在未来的研究中，应努力收集规范的大样本进行进一步的临床研究。目前实验中，中药制剂作用的靶点和通路的调控较多，故亦需要依靠未来先进的生物技术进一步完善。