基于冠状动脉CT血管成像的无创血流储备分数的研究进展

2021-12-03李宸徐少华陆丽洁史雨清龙明智

心血管病学进展 2021年5期

李宸徐少华陆丽洁史雨清龙明智

(1.南京医科大学研究生院，江苏南京 211166； 2.南京医科大学第二附属医院心血管内科，江苏南京 210011)

冠心病(coronary heart disease，CHD)作为威胁全球人类健康的重要因素，是导致心血管死亡的首要原因。在西方国家，35岁以上人群超过1/3的死亡均归因于CHD，而这一比例在发展中国家更高[1]，因此CHD的早期诊断和治疗具有非常重要的临床意义。FAME[2]及CVIT-DEFER[3]等多项研究已证实，虽然冠状动脉狭窄与心肌缺血之间存在一定相关性，但二者之间的结果并不完全一致，故CHD的诊断需兼顾形态学和功能学的统一。目前以侵入性冠状动脉造影(invasive coronary angiography，ICA)联合有创性血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)的诊断方法，作为CHD诊断的“金标准”已得到广泛认可。FFR是指充血负荷状态下冠状动脉血管狭窄远端与近端压力的比值，临床上通常以FFR≤0.8作为功能性缺血的诊断标准[4]。FFR能有效地反映狭窄冠状动脉供血区域的心肌缺血程度，为CHD的功能学评估提供切实可行的手段。

但长期以来FFR的有创性、高费用及手术时间长等缺陷限制了这项技术在CHD诊疗领域的推广应用。基于冠状动脉CT血管成像(coronary CT angiography，CCTA)的无创血流储备分数(fractional flow reserve derived from coronary CT angiography，FFRCT)测定技术，则通过高质量CCTA的图像分析、复杂的图像处理和运算过程，从而获取冠状动脉树上任意点的FFR值[5]。该技术在具备无创性优势及较高诊断效能的同时，能指导临床决策，预测临床结局，并产生一定的成本效益，值得推广应用。

1 FFRCT软件的研发及应用

目前应用最为广泛的FFRCT软件由美国HeartFlow公司研发而成，HeartFlow FFRCT软件以静息CCTA数据为基础，基于异速测量定律(即假定心外膜血管中的流量与所灌注的左心室心肌质量成正比)，凭借后台超级计算机的强大运算能力，对所获取的冠状动脉树进行心脏与血管交互关系评价以及微循环阻力、血液的生理状态和最大血流量充血状态的估测，进而求解Navier-Stokes控制方程以完成计算流体动力学(computational fluid dynamics，CFD)分析，最终构建彩色编码的冠状动脉树三维模型，并显示出每根血管的功能信息[6]。HeartFlow FFRCT软件已于2011年获欧洲CE认证，2014年获美国FDA认证，2018年获日本心脏诊断技术的报销批准，而HeartFlow公司也因此被誉为医疗领域的“独角兽”。

但图像分割过程和三维模型构建常耗费大量的时间，HeartFlow FFRCT值的计算至少需4 h，结果的公布需一个工作日。德国西门子公司的cFFR软件则采用半自动腔内图像分割方法将冠状动脉非病变区降阶为一维模型，使FFRCT的现场工作成为可能[7]。该法虽然对分叉处及小血管病变的诊断能力不及三维建模，但运算量较前降低，处理时间相对缩短[8]。近年来，基于人工智能算法的深度机器学习(machine learning，ML)技术成为新的研究方向，它采用多级神经网络和双向递归神经网络构建深度学习算法架构以模拟人脑的工作过程，利用先进的深度学习模型来提取与血流动力学相关的形态特征，从而建立特定心血管树的压力分布和形态特征之间的联系，对冠状动脉树任意点的FFR值进行测算[9]。来自中国科亚医疗的DeepVessel-FFR软件便采用深度ML技术，成功地将FFRCT的诊断时间缩减至5 min[10]，并于2020年初被国家药品监督管理局授予人工智能三类医疗器械注册证，获批应用于临床。

2 FFRCT的临床研究

2.1 FFRCT的诊断效能

基于CFD的FFRCT的诊断效能已被多项研究证实。DISCOVER-FLOW、DeFACTO和NXT研究均证实与ICA-FFR的金标准相比，无论对于单个患者还是单支血管，HeartFlow FFRCT都较CCTA具有更高的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值，其接受者操作特征曲线和曲线下面积(area under the curve，AUC)所反映出的诊断准确性也优于CCTA[11]。一项整合了上述三项研究609例受试者数据的荟萃分析显示，FFRCT可将CCTA的诊断特异度由39%提升至78%[12]。需说明的是，DeFACTO的研究结果未达到最佳预期的原因很可能与未能严格控制CCTA的图像质量有关，而NXT研究则采用了新的算法并将质量较差的CCTA图像剔除。

Tang等[13]回顾性分析了来自中国9个中心的338例患者和422根血管的CCTA及有创性FFR，其FFRCT值通过基于管腔内衰减梯度算法的uCT-FFR获得，该算法优于Huo-Kassab和Murray算法[14]。结果发现，uCT-FFR对于单根血管的灵敏度、特异度和准确度分别为0.89、0.91和0.91，在所有病变中均具有高于CCTA和定性ICA的特异度及准确度，对于FFR值处在“灰色区域”(0.75～0.80)和高度钙化的病变也表现出较高的诊断准确性。

近年来基于ML的FFRCT的诊断效能也得到了初步证实。Coenen等[15]纳入了包括欧洲、亚洲及美国5个中心的351例患者和552根血管，以ICA-FFR为金标准进行了基于ML和CFD的FFRCT诊断性能的评估。结果发现基于ML和CFD的FFRCT诊断结果有着显著的相关性(R=0.997)，且基于ML(AUC 0.84)和CFD(AUC 0.84)的FFRCT诊断准确度均优于CCTA(AUC 0.69)(P<0.001)。对于单根血管，基于ML的诊断准确度为78%(95%CI75%～82%)，优于CCTA的58%(95%CI54%～63%)；而对于单个患者，基于ML的诊断准确度为85%(95%CI81%～89%)，优于CCTA的71%(95%CI66%～76%)。上述结果表明，基于ML的FFRCT具有与基于CFD相近的诊断效能，且有助于修正CCTA的诊断结果。

另一项纳入了63例患者的单中心前瞻性研究[10]对DeepVessel-FFR的诊断性能进行了评价，结果显示DeepVessel-FFR的诊断效能优于CCTA，并与有创性FFR存在较好的相关性(R=0.686，P<0.001)；其对于单个患者和单根血管的准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为87.30%、97.14%、75.00%、82.93%、95.45%和88.73%、97.56%、76.67%、85.11%、95.83%。值得一提的是，DeepVessel-FFR在该项研究中表现出了近似HeartFlow FFRCT的诊断能力及大幅缩短的诊断时间。

2.2 FFRCT的临床价值

2.2.1 FFRCT可指导临床决策

FFRCT技术综合了冠状动脉形态学和功能学评估，为临床医生在CHD诊疗方面做出正确决策提供了帮助。纳入了欧洲11个中心584例患者的PLATFORM研究[16]发现，由FFRCT指导的临床决策中止了之前61%计划进行的ICA，且在为期1年的随访观察中未发生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)。SYNTAX Ⅲ REVOLUTION研究[17]则发现由于FFRCT的开展，223例患者中有7%的治疗方案被更改，12%的血管重建计划被中止。另外，Rabbat等[18]通过研究发现与单独行CCTA相比，联合FFRCT的诊断策略减少了CHD患者35%的ICA，而接受ICA的绝大部分患者均进行了血管重建，这预示着ICA开展准确率的提高。推迟进行ICA的患者在为期1年以上的随访中未发生MACE，因此FFRCT又被称作ICA真正的“看门人”。

另外，近年来对虚拟支架的研究发现其通过CFD，重建冠状动脉解剖的三维模型，不仅可诊断特定病变的局部缺血，而且可预测血运重建术后的治疗效果[19]。Ihdayhid等[20]和Huang等[21]均报道了采用虚拟支架技术联合FFRCT准确地预测经皮冠状动脉介入治疗后疗效的病例，但目前虚拟支架技术仍存在模型重建、有限元分析和后期数据处理时间较长等难点，这一领域仍有待进一步研究。

2.2.2 FFRCT可预测临床结局

NXT研究[22]的一项前瞻性亚组分析纳入了206例稳定性CHD患者，中位随访时间为4.7年，比较了由全因死亡、心肌梗死和血运重建构成的复合终点的发生率。结果显示，FFRCT阳性(FFRCT≤0.80)受试者较CCTA阳性(狭窄率≥50%)受试者其终点事件的发生率更高(73.4% vs 48.7%，P<0.001)，表明FFRCT对患者预后的评估优于CCTA，FFRCT值可作为临床结局的独立预测因子。

另一项ADVANCE研究[23]纳入了2015—2017年来自欧洲、北美和日本38个中心的5 083例患者，受试者被分为FFRCT阳性(FFRCT≤0.80)和FFRCT阴性(FFRCT>0.80)两组，研究终点包括1年内的心肌梗死、心血管死亡、全因死亡和急性冠脉综合征等。结果显示，FFRCT阳性组和FFRCT阴性组中分别有43例和12例发生MACE(RR1.81，95%CI0.96～3.43，P=0.06)；分别有38例和10例发生全因死亡和/或心肌梗死(RR1.92，95%CI0.96～3.85，P=0.06)；FFRCT阳性组的心血管死亡或心肌梗死发生率较FFRCT阴性组更高(0.8% vs 0.2%；RR4.22，95%CI1.28～13.95，P=0.01)。该研究证实FFRCT阴性患者中的ICA开展比例和血运重建率显著降低，并且MACE的发生率也显著降低，表明FFRCT对患者的临床结局有良好的预测作用。

2.2.3 FFRCT可产生成本效益

FFRCT的应用一方面可降低有创性治疗产生的耗材成本。PLATFORM研究[16]发现，在90 d的随访观察中，FFRCT的应用使计划行有创治疗患者的平均费用降低了33%；另一方面，其较高的诊断效能也让患者避免了额外的检查。CRESCENT研究[24]考察了基于ML的FFRCT对CHD患者管理策略的影响，发现与只进行CCTA检查相比，FFRCT的开展使得需行额外检查患者的数量减少了57%，如此显著的成本效益为FFRCT的普及创造了条件。

3 FFRCT的优势及局限性

FFRCT的优势：(1)FFRCT以计算机算法代替了压力导丝介入血管，在保证准确度的前提下，将有创诊断变为了无创诊断；(2)FFRCT的无创性有效地避免了传统有创性FFR测定可能造成的冠状动脉撕裂、出血、心律失常及心肌梗死等并发症，同时减少了额外的造影剂和射线暴露；(3)FFRCT从结构和功能两方面来评估冠状动脉病变，其诊断效能优于CCTA；(4)FFRCT可指导CHD血运重建策略的制定；(5)FFRCT可预测CHD患者的临床结局；(6)FFRCT所需的成本远低于有创性FFR，具有一定的成本效益。

FFRCT也存在一定的局限性：(1)FFRCT对CCTA的图像质量要求较高，图像噪声大，断层和钙化晕状伪影，患者心率过快或心律不齐等因素均会影响FFRCT的准确度，而硝酸酯类药物及β受体阻滞剂的合理应用有助于解决上述问题[25]；(2)基于CFD的FFRCT技术计算时间较长，不利于临床普及；(3)基于ML的FFRCT技术虽缩短了数据处理时间，但其诊断的准确度仍有待进一步提高；(4)心肌瘢痕的存在会影响FFRCT值的测算；(5)造影剂的使用限制了FFRCT在慢性肾脏病患者中的应用；(6)FFRCT阳性的诊断界值设定为0.80是否合理仍有待进一步探索，临床上应结合患者的具体情况行综合评估；(7)目前FFRCT技术的开展主要局限于CHD领域，能否应用于其他领域中血管的结构功能评估尚待进一步研究。