肌少症与肝癌治疗预后的关系研究进展

苏洋，丁佑铭

武汉大学人民医院肝胆外科，湖北 武汉 430060

原发性肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中约90%是肝细胞癌(以下简称肝癌),其起病隐匿、进展迅速、恶性程度高、治疗难度大，严重威胁人民生命健康[1]。根据全球肿瘤流行统计数据(GLOBOCAN)2018年公布的数据，全球肝癌的新发病例数达到84.1万人，居于恶性肿瘤的第6位，死亡78.2万人，居于恶性肿瘤的第4位[2]。目前治疗肝癌的方法主要有肝切除术、肝移植、经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、系统治疗及联合治疗等。在临床工作中，医生往往以病人的临床分期及合并症等情况来评估肝癌病人预后。近年来有研究表明，肌少症对评估肝癌病人治疗预后有着重要的作用，甚至有研究表明，对肌少症病人进行营养、运动及药物干预后，可能会减少肝癌病人治疗后并发症的发生及改善病人的预后。为了更好地了解肌少症在评估肝癌病人治疗预后中的作用，本文将结合国内外最新研究报道，对肌少症的定义、诊断及肌少症与肝癌治疗预后的关系进行综述。

一、肌少症的定义及诊断

(一)肌少症的定义

肌少症的概念最早是1989年由Rosenberg[3]提出的，并且将其定义为与年龄增长相关的肌肉质量减轻及功能减退。2010年欧洲老年人肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)达成共识[4]，将肌少症重新定义为一种机体进行性、广泛性骨骼肌量和功能下降进而引其机体残疾、生活质量下降甚至死亡等不良结局的综合征。此后，亚洲肌少症工作小组(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)于2014年发表了亚洲肌少症共识报告，将肌少症定义为与年龄相关的肌肉质量减少，同时还要存在肌肉力量和(或)躯体功能下降[5]。在2018年EWGSOP再次召开会议(EWGSOP2)，将肌少症定义为一种进行性、广泛性的骨骼肌疾病，与跌倒、骨折、身体残疾和死亡不良后果发生的可能性增加有关[6]。在新的定义中，EWGSOP2使用低肌力作为肌少症评价的首要参数，肌力是目前衡量肌肉功能的最可靠指标。

(二)肌少症的诊断及临床常用方法

1.根据EWGSOP2诊断标准 当发现肌力低下时可能存在肌少症；当发现肌肉数量或质量低下时可诊断肌少症；当肌力低、肌肉数量或质量低下及身体机能低下均存在时，则有严重的肌少症[6]。

2.临床常用方法 根据EWGSOP2诊断标准，肌量低下是诊断肌少症的重要指标。目前临床常用的方法是测量骨骼肌的面积来评估病人是否患有肌少症。骨骼肌的面积可以采用多种方法测量，如双能X线吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)、生物电阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)、CT及MRI。在临床工作中，腹部CT检查是肝癌病人必备的检查手段，病人不必再遭受额外的辐射暴露及评估肌量的费用，因此CT在临床上评估肝癌病人是否患有肌少症最为实用。文献报道中多选择第3腰椎(L3)平面，包括测量肌肉横断面面积 (cross sectional area, CSA) 及L3骨骼肌指数(L3skeletal muscle index,L3SMI),即CSA与身高比值的平方。利用计算机软件，根据 CT 值进行半自动轮廓勾画，再由软件计算出轮廓内面积。由于L3SMI受性别、年龄、种族及疾病等影响较大，CT 诊断肌少症尚无统一阈值。目前使用最多的是由Prado等[7]定义的阈值，即男性L3SMI≤52.4 cm2/m2，女性L3SMI≤38.5 cm2/m2。最近，我国学者石志文[8]通过大型研究推荐将男性L3SMI≤42.18 cm2/m2，女性L3SMI≤31.68 cm2/m2作为中国普通人群诊断肌少症的标准。

二、肌少症对肝癌病人肝切除术后预后评估应用

肝切除术是治疗早期肝癌标准的治疗手段。目前许多研究表明，肌少症是肝癌肝切除术后预后不良的独立危险因素。Harimoto等[9]在2013年首次对肌少症与肝癌病人肝切除术后预后的研究进行报道。在这项研究中，Harimoto对186例肝癌病人资料分析发现肌少症的发生与年龄无关，而与性别、体质量指数及肝脏储备功能显著相关，如白蛋白水平和吲哚菁绿15 min滞留率(ICG-R15)。同时，与术前非肌少症组病人相比，肌少症组病人的5年总体生存率(P=0.001)和5年内无复发生存率(P=0.013)显著降低。我国学者曹勤等[10]对139例行肝切除术的肝癌病人临床数据分析发现，肌少症组与非肌少症组比较，病人体质量指数与骨骼肌指数明显降低、高TNM分期与微血管浸润比例明显增加(均P<0.05)；术后发生严重并发症(Clavien-Dindo Ⅲ级及以上)(19.6%比6.0%)、总并发症(35.7%比13.3%)的发生率明显升高(均P<0.05)，通过回归分析显示合并肌少症是影响肝癌病人术后生存的独立危险因素[P=0.001，HR=2.090，95%CI(1.340,3.259)]。而钟若雷等[11]对85例行肝切除术的原发性肝癌病人临床数据分析也得出了类似的结果。近年来，许多研究发现肌少症性肥胖对评估肝癌病人肝切除术预后评估的作用。Kobayashi等[12]根据病人是否存在肌肉含量减少和肥胖，将465例行原发性肝癌肝切除术病人分为四个身体成分组：非肌少症/非肥胖，非肌少症/肥胖，肌少症/非肥胖和肌少症性肥胖，并分析发现肌少症性肥胖是评估肝癌病人肝切除术后病人死亡(HR=2.504，P=0.005)和肿瘤复发(HR=2.031，P=0.006)的独立危险因素。

三、肌少症对肝癌病人肝移植术后预后评估应用

肝移植是治疗肝癌的最佳治疗手段，因为它可以清除肝脏内所有的肿瘤病变，并完全切除有癌变倾向的硬化肝[13]。在全球大多数肝脏移植中心，终末期肝病模型(MELD)评分常常被用作确定肝移植器官分配优先权的标准，它是根据病人血清胆红素、肌酐和国际标准化比值进行综合评分。同时，MELD评分可有效预测终末期肝病病人肝移植术后的预后。然而，MELD评分缺乏反映病人营养状况的客观参数并且主要依据不断变化的生化指标。因此，我们需要额外的客观营养指标评估肝移植病人的预后。Montano-Loza等[14]建立了MELD-肌肉减少症评分(即肌肉减少症病人的MELD评分增加10分)模型并发现MELD-肌肉减少症评分可有效改善MELD评分较低肝硬化病人的死亡率预测。Jeon等[15]对585例肝移植受者资料分析，成功验证了MELD-肌肉减少症评分模型的作用并发现肌肉减少症病人的中位生存时间短于无肌肉减少症的病人(P<0.001)。在一项前瞻性研究中，Kaido等[16]对72例肝移植受者资料分析发现，与术前非肌少症组相比，肌少症组总体生存率明显低于非肌少症组(P<0.001)。同样，Kim等[17]对接受活体供肝移植的92例肝癌病人临床数据分析发现，肌少症是晚期肝癌肝移植术后肿瘤复发的重要危险因素(P=0.034)。

四、肌少症对肝癌病人TACE预后评估应用

TACE是不能手术的中晚期肝癌常用的治疗手段之一，但其在改善病人预后方面尚不能令人满意[18]。许多客观指标都可以作为TACE治疗肝癌病人的预后因素，如年龄、总胆红素、甲胎蛋白和腹水。最近有研究表明，肌少症对评估肝癌TACE预后有着重要的作用。国外学者Fujita等[19]对179例接受TACE的肝癌病人资料进行分析，发现腰肌质量指数(PMI)定义的肌肉消瘦与病人总体生存率不良密切相关(HR=1.884，P=0.001)。同样，Loosen等[20]对56例接受TACE的肝癌病人临床数据分析也得出了类似的结果。但是，这些实验结果均来自样本量较小的回顾性研究，我们需要进行更大样本量的前瞻性研究，来证实肌肉减少症在评估接受TACE治疗肝癌病人中的预后作用，并揭示预防肌少症是否有助于改善临床结果。

五、肌少症对肝癌病人系统治疗预后评估应用

对于晚期肝癌病人，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间[21]。最近有研究表明，肌少症在评估系统治疗中晚期癌症病人预后有着重要的价值。 Silva等[22]对334例系统治疗中晚期癌症病人临床资料分析，发现与非肌少症组相比，肌少症组总体生存率明显低于非肌少症组(P<0.001)。自2008年起索拉非尼一直作为一线靶向药物在临床上被广泛使用，索拉非尼是一种多激酶抑制药，可以抑制肿瘤血管生成和细胞增殖。许多研究表明肌少症可以作为索拉非尼治疗晚期肝癌病人的预测指标。Nishikawa等[23]对232例接受索拉非尼治疗的肝癌病人资料分析，发现与非肌少症组相比，肌少症组病人中位总体存期显著降低(174 d比454 d，P<0.000 1)并证实了通过L3SMI评估的肌肉减少症是病人总体生存期的独立预测因素(HR=0.365，P<0.000 1)。同时，肌肉减少症组对索拉非尼治疗反应率(P= 0.014 6)和疾病控制率(P= 0.015 1)也显著降低。同样，Takada等[24]对214例接受索拉非尼治疗的晚期肝癌病人临床数据分析发现，肌少症是病人预后不佳的独立危险因素(HR=1.6，P=0.047)。2018年仑伐替尼在我国获批上市，相关研究显示仑伐替尼的疗效相比索拉非尼有了很大的提高。在一项开放性、多中心、随机Ⅲ期试验中，Kudo等[25]将954例不可切除的肝癌病人分为索拉非尼组和仑伐替尼组，分析发现仑伐替尼组中位生存期为13.6个月，索拉非尼组中位生存期为12.3个月。最近，日本学者Uojima等[26]对100例接受仑伐替尼治疗的肝癌病人临床资料分析发现，非肌减少症组的中位总生存期明显高于肌少症组(230 d比139 d，P=0.01)。同时，免疫检测点抑制药在各种癌症中的广泛应用掀起了肿瘤治疗领域的一场革命，对索拉非尼或仑伐替尼治疗失败或不耐受的病人，可使用程序性细胞死亡蛋白-1抑制药治疗，如派姆单抗和纳武单抗[27]。Akce等[28]对57例接受程序性细胞死亡蛋白-1抑制药治疗的晚期肝癌病人临床资料分析发现，肌少症组病人和非肌少症组病人的中位生存期分别为5个月和14.3个月，肌少症组病人表现出总体生存期差的趋势[HR=1.71，95%CI(0.73，4.00)，P=0.215]，但差异并无统计学意义。因此我们需要更多的临床研究证实肌少症在评估肝癌病人免疫治疗预后的价值。

六、肌少症对肝癌病人联合治疗预后评估应用

近年来，肝癌的综合治疗取得了令人惊喜的进展，特别是中晚期肝癌的联合治疗，包括局部联合系统治疗、免疫联合靶向治疗及双免疫联合治疗等。然而，关于肌少症对评估肝癌病人联合治疗预后评估的临床研究很少。Kim等[29]对102例接受纳武单抗治疗的肝癌病人(其中70例接受放疗)临床数据分析发现，与非肌少症组病人相比，肌少症组病人的总体生存期短(中位生存期分别为2.9个月和7.5个月)。在接受放疗的70例病人中，肌少症或低中性粒细胞与淋巴细胞比率的肝癌病人接受放疗后有临床获益(P<0.05)。

七、肌少症的干预

肌少症是肝癌病人预后不佳的危险因素，因此早期识别肌少症并采取适当的干预措施对临床工作者尤为重要。目前肌少症的治疗主要集中在营养支持、运动及药物疗法。

1.营养治疗 营养治疗是肌少症的主要干预措施之一。亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸不会被肝脏代谢，它们常常被用作终末期肝病病人的氨基酸来源。许多研究显示，长期补充支链氨基酸可以改善肝硬化病人的营养不良。在一项前瞻性研究中，Uojima等[30]对82例肝硬化病人临床数据分析，发现补充支链氨基酸可有效改善肝硬化病人的肌肉力量。而Okabayashi等[31]的一项随机对照研究比较了补充左旋肉碱及安慰剂两组肝癌病人的预后，结果发现左旋肉碱的补充能明显地改善病人的营养状况及缩短病人的住院时间。

2.运动疗法 运动干预是获得和保持骨骼肌质量和力量的有效手段之一，同时也是目前预防与治疗肌少症的最佳推荐方式[32]。Oliveira等[33]的一项Meta分析研究了运动对65岁及以上老年病人骨骼肌面积、力量及体力活动的影响，结果显示运动有效地预防了肌肉的减少和萎缩。Mareschal等[34]的一项Meta分析也发现营养和运动干预相结合的方法可以显著改善受试者运动能力，增加肌量和肌力。

3.药物治疗 目前还没有以肌少症为适应证的药物，临床上治疗其他疾病的部分药物可能使肌肉获益，进而扩展用于肌少症，主要包括血管紧张素转换酶抑制药、雄激素、选择性雄激素受体调节剂、生长激素、肌生成抑制素抑制药等。肌少症病人可能会出现肌肉生长抑制素表达增加和雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号转导通路靶点受损。因此，影响肌肉蛋白质合成的肌生长抑制素抑制药已显示出了较好的疗效前景，同时mTOR抑制药也是一种潜在的治疗方法[35]。

八、总结与展望

肝癌病人容易出现肌少症，而肌少症作为肝癌病人治疗预后不佳的危险因素，不仅会增加肝癌病人治疗后并发症的发生率、延长住院时间，还会显著降低病人的生存率。目前肌少症的治疗主要集中在营养支持、运动及药物疗法。对肌少症病人进行营养、运动及药物干预后，可能会减少原发性肝癌病人治疗后并发症的发生及改善病人的预后。在未来，临床工作者应该建立一套完善的诊疗体系，早期识别肌少症病人，进行个体化治疗，对改善肝癌病人预后至关重要。同时，进一步深入对肌少症机制的研究有望为临床提供新的治疗靶点，以期减少并发症的发生率及提高病人生存率。