基于fMRI的脊髓型颈椎病脑重塑的研究进展

葛志超，孙 浩，吴佳佳，赵 庆

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院骨二科，上海 200437)

脊髓型颈椎病(cervical spondylotic myelopathy,CSM)亦称瘫痪型颈椎病，以慢性进行性四肢瘫痪为特征，临床上出现运动神经元损害，损害平面以下多表现为感觉异常、肌力下降、肌张力增高等症状[1]。CSM是颈椎病中较为常见且最为严重的类型。因CSM的发病与椎体的退化、椎间盘的退变、韧带的增生肥厚直接相关，故以往的治疗思路均局限于改善椎体、间盘、韧带三者与脊髓之间的位置关系。即使手术解除了压迫，临床上仍有部分CSM患者肢体运动感觉功能恢复不佳[2]。随着神经功能影像学技术的发展，越来越多的研究关注到脊髓受压的同时，大脑因长时间异常的感觉输入和运动输出刺激而发生重塑改变，并且这些重塑变化可能影响CSM的预后。因此，要彻底解决其感觉及运动障碍等问题，在关注其相应病变节段的同时，还应当考虑到与脊髓结构和功能紧密相连的大脑。

神经系统功能的正常运转离不开“感受器-中枢-效应器”结构的完整。神经系统应对各种环境条件下，在生化、电生理和结构的水平改变其结构和功能的这种能力，被称为神经可塑性[3-4]。然而神经可塑性可能是有利的适应性变化，也可能是适应不良的改变，如在神经损伤后引起的一些皮质功能区的改变以及各种慢性疼痛[5-7]。近年来，各种神经功能影像技术，如功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET)、动脉自旋标记灌注成像(arterial spin labeling imaging,ASL)、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)等技术的发展，为脑功能层面进行其可塑性变化研究提供了新的机遇。其中fMRI因为具有更高的空间和时间分辨率，是目前广为应用的脑功能研究手段。本文对近年来基于fMRI的CSM的脑功能神经影像学研究进行综述，探讨基于脑重塑的康复治疗对提高CSM患者感觉运动功能恢复的研究意义。

fMRI是一种无创的大脑功能影像学检查手段。近年来，fMRI在感知觉、学习、记忆、思考、语言等认知方面得到广泛应用，尤其在脑认知研究、神经活动定位、大脑脑区的功能连接及神经解剖通路连接等方面应用较多。鉴于fMRI可以无创、长期、动态观察大脑功能改变的特性，将其运用在脑重塑方面有无可比拟的优势，目前已成为脑科学研究的重要方法。其成像原理是基于血氧水平依赖(blood oxyge-nation level dependent,BOLD)的磁共振信号变化，间接测量脑部神经活动，具有高分辨率和非侵入性的活体脑功能成像的特点。

1 运动任务激活脑区的变化

最初的fMRI研究大多集中在任务状态下，即通过完成特定的任务来观察任务相关脑区的激活情况。CSM患者大脑可塑性变化表现为与任务相关的运动感觉皮质区激活中心及激活体积的变化。Holly等[8]比较了CSM患者和健康对照者的大脑皮质激活情况的差异，发现健康对照组的脑区激活区域局限在既定运动任务的对侧初级运动区，而CSM患者的大脑皮质激活模式表现为受累肢体的皮质代表区的扩张，手术减压后神经功能改善，激活脑区也发生重塑性改变，结果表明fMRI可用于评估CSM患者手术前后的大脑皮质重塑。Duggal等[9]和Bhagavatula等[10]都进行了CSM患者术前和术后6个月与健康对照组的手指敲击任务态激活脑区体积比较的研究。Duggal等的研究结果显示减压术前患者在中央前回的激活体积显著高于健康对照，术后激活增加更明显；术前在中央后回激活体积显著低于健康对照，而术后患者在中央后回的激活较术前增加。提示减压术所引起的脑重塑改变主要表现在中央前回和中央后回的脑区激活体积的增加。Bhagavatula等[10]的研究中CSM患者在中央前回的表现与Duggal等的结果有所不同，术前患者在中央前回的激活体积与前相同，显著高于健康对照，而术后较术前比较结果与前不同，表现为术后较术前激活降低，但仍高于健康对照组。另外结果还显示减压术后患者的中央后回、中央前回、运动前区和辅助运动区均可见激活，且中央后回和中央前回的激活体积均较正常高。这两个任务态fMRI研究结果的不同可能是由于两者纳入标准不同。Bhagavatula等[10]所选取的受试者临床影像学表现更严重，临床症状持续时间更长，以及在观察运动任务时前者使用相机确保运动任务的正确执行，而后者使用人工观察员，这也可能导致研究结果不同。刘畅[11]通过对19例颈椎管减压手术后的CSM患者行右手敲指运动的任务态功能磁共振发现，术前CSM患者的激活体积显著高于正常对照组，术后激活降低，但仍显著高于正常对照组。结果提示CSM患者脑皮质区可发生重塑，引起感觉和运动脑区的激活区域的扩大和移位。颈椎管减压术后的脑皮质重塑变化与神经功能的恢复显著相关，也提示手术治疗可能促进了产生代偿性作用的脑重塑。该试验亦印证了Bhagavatula等[10]与Duggal等[9]的研究结果。Ryan等[12]观察了22例CSM患者颈髓减压术前和术后的手指敲击任务fMRI的脑区激活情况，结果发现术后，对侧和同侧运动相关脑区的激活比值增加，提示对侧和同侧运动网络的脑重塑在维持脊髓压迫患者的神经功能方面起着互补的作用，并且在手术后的恢复阶段可能至关重要。Dong等[13]对CSM患者进行术前、术后的长期纵向多个时间点的追踪研究，对伸腕和对指运动任务的脑区激活的比较发现，感觉运动脑区激活的变化与改良日本骨科协会评分(Japanese Orthopaedic Association scores,JOA)的上肢评分的改善相关，提示感觉运动功能的恢复可能与感觉运动皮质的代偿性重塑有关。宋彦澄等[14-15]运用任务态fMRI右手对指任务时左侧中央前回与中央后回的激活体积比值评估CSM疾病严重程度及手术预后分析，发现术前激活体积比值可有效预测CSM患者术后脊髓功能恢复情况，为临床上对减压手术疗效的预测提供重要信息。

2 静息态局部脑区自发活动的变化

大脑处在静息态是指大脑处于无指定任务刺激下的静息态脑活动。早期的fMRI研究认为静息态的信号不具可研究性。自从Biswal等[16]在1995年发现，人脑处于静息状态下，左右半球的初级运动区BOLD信号的“慢波振荡”(0.01～0.08 Hz)表现出明显的功能连接特性，遂静息态fMRI得以逐步发展并为多种脑功能研究所应用。为描述人脑自发神经活动的特点，研究者基于静息态fMRI提出了许多计算指标。低频震荡振幅(amplitude of low frequency fluc-tuation,ALFF)是低频段频谱振幅能量，反映了大脑在静息的状态下，神经元的自发活动；局部一致性(regional homogeneity,ReHo)是通过计算静息状态下体素与其邻近体素时域上的的同步性，基于肯德尔和谐系数(Kendall’s coefficient of concordance,KCC)来评价该区域的脑部活动状态[17-18]。ALFF和ReHo这两者均是用于研究局部脑区的自发神经元活动的指标。

Liu等[19]比较25名健康受试和18例CSM患者的静息态ALFF结果发现，患者的JOA评分越高ALFF值越低，反之亦然，该研究有助于完善我们对CSM神经机制的认识。谭永明等[20]比较CSM患者与健康对照的全脑ReHo的差异，结果发现与对照组比较，CSM患者静息状态下左侧中央前回、右侧尾状核头、左侧枕叶中部、右侧颞上回、左侧额中回的ReHo降低，而桥脑-海马旁回、双侧小脑后叶、左侧小脑前叶、右侧颞中回ReHo增强，但相关性分析结果显示异常的ReHo值与症状评分无显著相关性。Tan等[21]还比较了减压术前和术后CSM和健康对照的ReHo改变，及其与临床指标的相关性。发现减压术前CSM患者与健康对照比较，左侧初级感觉皮质和初级运动皮质的ReHo值降低，右侧顶上小叶ReHo值增加；与术前相比，CSM患者减压术后在左侧初级感觉皮质和初级运动皮质中的ReHo值增加，但术后右侧顶上小叶的ReHo仍低于健康对照。异常的ReHo值与症状评分亦无显著相关性。提示CSM患者中运动感觉网络的区域同质性受到破坏，而大脑的这种适应性变化可能有利于在颈髓减压术之前和之后感觉运动网络功能的保留，而临床症状独立于运动感觉网络的ReHo改变。谭永明等[22]又对比了38例CSM患者解压术前及术后的fMRI发现，CSM患者解压术前后存在感觉运动皮层静息状态下局部功能连接活动异常。与健康对照组相比，CSM术后患者相应脑区的ReHo值以及灰质体积更趋向于正常，该结果提示皮质重塑参与CSM术后功能的恢复。除此之外，Kuang等[23]的研究也为CSM皮质重塑的存在提供了更为充分的证据。CSM患者除了运动、感觉功能的障碍，也可能会有一些非典型症状，包括眩晕、视力模糊、恶心和记忆力减退。Chen等[24]比较CSM患者和健康对照的视觉相关皮质的自发活动，发现CSM患者与健康对照相比，枕叶的ALFF/ReHo值降低，而在小脑后叶是显著增加的；并且ALFF/ReHo值的变化与最佳矫正视力呈显著正相关。提示了在静息态fMRI中CSM患者存在视觉相关皮质神经活动异常。

3 脑区间功能连接的变化

人类的运动、感觉、视觉、听觉等，均在大脑特定区域主导参与下得以实现，而人类所表现出的复合行为，则需通过相应的脑区间的功能连接来实现。脑区间功能连接(functional connectivity,FC)是通过对某一脑区与其他脑区的低频fMRI信号进行皮尔逊相关得到功能连接系数，代表两个脑区之间功能活动的同步性[25]。Zhou等[26]以丘脑为种子点，比较CSM患者与健康对照在slow-5(0.01～0.027 Hz)和slow-4(0.027～0.073 Hz)2个慢波频段的丘脑-大脑皮质之间的功能连接结果发现，CSM患者在slow-5频段的丘脑与运动皮质、体感皮质、颞叶之间的功能连接降低，slow-4频段的丘脑与双侧M1区、S1/S2区、运动前区和右侧颞叶之间的功能连接增加。这两个慢波频段中丘脑-皮质间功能异常也提示CSM感觉运动功能障碍与中枢功能重组有关。赵莹[27]发现，CSM患者的蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)评分整体降低，即CSM患者存在认知功能损害，其通过对14例CSM患者及13名健康志愿者进行静息态fMRI检测发现：静息态下CSM患者存在多个脑区与海马功能连接强度的改变，这些与海马的功能连接异常的脑区在认知功能中扮演着不同的角色，与海马连接强度的改变可能是CSM患者认知功能变化的基础。另外，Chen等[28]发现CSM患者与正常对照相比有视觉皮质的重塑改变。他们以体素水平的方式分析了视觉皮质(Brodmann17/18/19/7区)内的功能连接，并在各组之间进行了比较。对术前JOA评分以及术前最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)与FC改变之间进行了相关分析。结果发现CSM患者视皮层中FC的变化与术前JOA评分呈负相关，并与术前BCVA呈正相关。通过比较术前和术后CSM患者的视觉皮质之间的FC发现，CSM患者术后视皮质FC明显恢复，这意味着CSM患者术后相关症状的恢复可能与脑重塑的改变有关，该发现对指导CSM患者术后的康复治疗意义重大。

章晨蕾等[29]对比了18例CSM患者经后路减压术前和术后的fMRI，结果发现CSM患者存在与感觉运动相关的听觉、视觉空间功能网络FC的异常，并发现CSM患者存在多个与认知功能相关脑区神经元的自发活动异常，且异常活动脑区在不同亚频段具有不同的空间分布特点。Peng等[30]的研究亦表明，减压术前后CSM患者存在丘脑-皮质功能连接的不同。结果提示视觉或感觉运动联合功能网络重塑参与适应性、代偿性脊髓损伤和减压术后的中枢系统功能改变，可能有利于患者神经功能恢复。Sawada等[31]比较了恢复好和恢复差的CSM患者的大脑静息态功能连接，结果发现恢复差的患者在中央后回和背外侧前额叶皮层的FC强度显著高于恢复好的患者。提示中央后回和背外侧前额叶皮层的FC可能是预后的预测因子，评估FC可以为CSM的康复干预提供更多信息。上述试验证实了CSM患者与健康受试相比，脑区间均存在功能连接的改变，不同脑区之间的功能连接改变导致了不同的功能障碍，明确这些改变可为CSM患者的精准临床康复指引方向，可能对提高预后疗效有重要意义。

4 脑网络拓扑属性变化

大脑的功能网络十分复杂，功能分化和功能整合是脑功能网络的理论基础。近年来，基于图论的先验理论和方法，从整体层面上，计算全脑连接网络的拓扑属性，研究脑网络中信息传递效率和内在组织模式，已经成为脑重塑研究的主要方法。在图论分析中，一个复杂网络可以被抽象成节点和边组成的图。大脑网络中，脑区为节点，脑区之间的功能连接为边，复杂的脑网络可被抽象成为图，即可用图论分析指标来描述和研究脑网络的拓扑属性。脑网络的特征属性包括全局属性和节点属性。全局属性如小世界属性、全局效率、层级化、模块化等。节点属性代表网络中一个给定节点和其他所有节点的连接程度，表明网络中特定脑区的重要性，如节点度值、节点效率、介数等[32-33]。王蓝博[34]使用Dosenbach定义160个节点构成的全脑网络，利用图论方法分析CSM相关的全脑网络中的拓扑属性变化，结果发现与正常对照相比，CSM患者在顶部运动感觉区和枕部的运动感觉区节点度值减低，在左侧小脑的内侧和中部的局部网络效率减低，在右侧小脑、左侧丘脑、扣带回后侧、前额叶皮层和背侧额叶皮层的节点度值增高。而术前和术后6个月的全脑拓扑属性无显著差异。Zhou等[35]采用图论方法分析CSM相关的感觉-运动网络的基于体素的拓扑属性，以加权网络的节点度值计算节点的功能连接强度(functional connectivity stre-ngth,FCS)。结果发现岛盖区域FCS显著下降，运动前区、初级体感皮质、顶叶FCS显著增加，并且左侧运动前区-腹侧/中央前回-岛盖区，右侧岛盖-顶叶和右侧S1区的FCS改变与JOA评分具有相关性。提示CSM患者感觉-运动网络的重塑改变与感觉运动功能障碍有关，为CSM的治疗及新疗法的开发提供新思路。

5 大脑白质纤维弥散张量属性变化

弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是基于组织内水分子扩散的各向异性成像，是目前唯一的可在无创条件下于活体中示踪白质及白质纤维束走行的方法，包括体素内各向异分数(fractional aniso-trophy,FA)、平均扩散系数(mean diffusivity,MD)等弥散属性指标的计算。影响脑白质各向异性的因素主要包括神经纤维排列的紧密程度，髓鞘、微管、微丝的完整性，神经纤维的走行方向，轴索的直径，神经纤维中阻碍扩散的结构等，DTI为在不同层次探测组织结构提供了新的手段，促进了对神经通路、纤维连续性，甚至在中枢神经系统中的功能连接的理解。王蓝博[34]采用基于白质骨架的弥散统计分析(tract-based spatial statistics,TBSS)方法比较CSM患者术前、术后6个月和健康对照的白质纤维弥散张量属性，结果发现减压术前的CSM患者与正常对比，在对侧上纵束FA值减低，对侧上纵束代偿性弥散系数增高。减压术后患者双侧皮质脊髓束FA较术前降低，扣带束和前部丘脑辐射束的弥散属性增高。结果提示运动恢复过程中皮质脊髓束FA持续下降，以及扣带束和前部丘脑辐射束弥散系数增高，对运动感觉恢复起重要作用。50%的肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)合并有CSM。ALS与CSM区分有时较困难。Koike等[36]研究颅内段皮质脊髓束的表观弥散系数(app-arent diffusion coefficient,ADC)是否可用于区分ALS患者和CSM患者，比较了ALS和CSM患者的皮质脊髓束在中央前回、冠状放射线、内囊后肢和大脑脚水平的平均ADC，结果发现ALS患者颅内皮质脊髓束的平均ADC显著高于CSM患者。提示颅内皮质脊髓束中升高的ADC可能有助于在疾病早期区分ALS和CSM。

6 结 语

随着脑功能神经影像成像技术的发展，我们可以很直观地观察到CSM患者多模态的、长期纵向的脑活动的变化。基于各种神经影像学技术的各个模态的脑功能和结构成像研究结果，从局部脑活动、脑区间功能连接、各个尺度脑网络拓扑属性、灰质和白质的结构改变、脑血流量，代谢产物等均证实了CSM可引起脑功能的改变，从而提示在CSM的临床诊疗中，除了对受压迫的相应脊髓节段的精准减压治疗外，还应当关注由CSM引发的脑功能改变，并合理的进行脑功能层面的治疗。近年来，神经调控技术已经成为科学研究、临床治疗的重点关注对象。其中经颅磁刺激和经颅直流电刺激是近年来发展快速的两项非侵入性神经调控技术。这些技术在临床上已经广泛地用于脑卒中、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、慢性痛、抑郁症、成瘾等神经系统疾病，都取得了不错的效果[37-39]。但未检索到对于CSM患者术后进行脑功能层面神经调控治疗的相关文献。对于CSM患者，在合适的颈椎手术减压[40]基础之上，利用非侵入性神经调控技术对脑功能有目的地进行调控，可能对提升短期疗效以及CSM的远期康复具有重要意义。