沙库巴曲缬沙坦治疗老年心力衰竭的临床应用进展

张玉皎，陈 晨，王 锐

(中国人民解放军联勤保障部队第904医院内科,常州 213003)

流行病学调查发现，心力衰竭(HF)在全世界范围内的发病率约为9.0%，患者确诊后5年的死亡率可超过60%[1-2]。目前，治疗HF患者的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等。上述药物虽然具有较好的疗效，但往往影响机体电解质水平，导致电解质紊乱，临床表现为四肢无力、胃肠功能异常，甚至可出现软瘫，一定程度上影响了患者长期服药的顺应性[3]。沙库巴曲缬沙坦是一种有效的治疗HF的药物，通过拮抗血管紧张素受体，抑制脑啡肽酶活性，尤其适用于射血分数降低的慢性HF老年患者，可有效降低HF死亡和再住院风险[4-6]。本文针对近年来有关沙库巴曲缬沙坦治疗老年HF的相关文献进行了查阅和归纳总结，以期为老年HF的临床治疗方案选择提供依据。

1 沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦作为代表性的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，是血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和脑啡肽酶(NEP)类药物结合的复合物，可同时发挥2种药物的作用，因而具有利尿、利钠、舒张血管和改善心肌重构等多种功效[7]。从结构来看，沙库巴曲缬沙坦由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦按照1∶1的比例合成，二者以钠盐复合物的晶体形式存在，即包括阴离子部分、阳离子部分和15个分子的水，其中阴离子部分包括沙库巴曲和缬沙坦各6个分子，阳离子部分包括18个钠盐[8]。沙库巴曲缬沙坦可在体内被肝脏分解为LBQ657，口服药物生物利用度可超过60%，食物不影响沙库巴曲缬沙坦在人体内的暴露量，因此餐前餐后均可服用[9]。沙库巴曲缬沙坦主要用于射血分数降低的慢性HF[纽约心脏协会(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级,左心室射血分数≤40%]成人患者，可降低患者心血管死亡和HF住院风险。2014年，加拿大版心力衰竭指南首次推荐使用沙库巴曲缬沙坦治疗HF患者[10]，其他国家也分别对心力衰竭临床治疗指南进行更新，将沙库巴曲缬沙坦作为HF患者的1类推荐药物[11-13]。2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》也将沙库巴曲缬沙坦作为治疗HF患者的推荐药物[14]。

2 沙库巴曲缬沙坦治疗HF的作用机制

从沙库巴曲缬沙坦治疗HF的作用机制来看，其主要包括2种，第一种为对利钠肽系统的调节，第二种则是对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)的抑制[15]。

2.1调节利钠肽系统治疗HF 临床研究发现，利钠肽系统失衡是HF的主要发病机制，通过激活利钠肽系统可起到舒张血管和改善心肌重构的作用，因此激活利钠肽系统也成为治疗和预防HF的关键所在[16]。

人体内的利钠肽系统主要包括心钠肽(ANP)、脑钠肽(BNP)和C型利钠肽(CNP)，其中，ANP具有扩张血管和利尿排钠的作用，BNP虽然与ANP的生理作用相似，但作用能力却相对较弱[17]。当机体出现HF后，会导致心室壁张力有所增加，诱导机体分泌大量的ANP和BNP，而ANP和BNP的增高程度与HF的严重程度密切相关，因此对ANP和BNP表达的研究，也可以作为评估HF患者病情严重程度及预后的指标[18]。沙库巴曲缬沙坦中的沙库巴曲属于前体药物，在进入机体后会代谢为具有较高活性的LBQ657，发挥出对NEP的抑制作用，减少机体内利钠肽的降解，提升体内的利钠肽浓度，起到扩张血管、改善心肌重构以及降低心脏负荷等功效[19-20]。

2.2抑制RASS系统治疗HF RASS系统被激活是HF的主要发病机制之一，RASS系统过度激活可通过多种途径损害心肌细胞，引起HF，血管紧张素Ⅱ是RASS系统的关键激素，血管紧张Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体结合引起血管的剧烈收缩，导致醛固酮分泌增加，激活交感神经系统，使炎症反应活性增加，长期如此，可促进心肌间质纤维，导致心肌肥厚，引起心室重构，心肌细胞凋亡，从而导致HF，HF又可刺激RASS系统释放神经激素，进一步使病情恶化，形成恶性循环。沙库巴曲缬沙坦是一种ARB和NEP类药物组成的复合物，相关临床研究发现，沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦是一种安全的ARB类药物，能有效阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合，阻断RASS系统激活产生的效应，通过舒张血管，预防和逆转心肌重构，有效改善心功能，达到治疗HF的目的[21-25]。

3 沙库巴曲缬沙坦治疗老年慢性HF的疗效及安全性

3.1沙库巴曲缬沙坦单独治疗老年慢性HF的疗效 Heyse A等[26]报道1例67岁的男子因缺血性心肌病和肾功能不全而进行血液透析，HF的射血分数降低，收缩压也较低，给予沙库巴曲缬沙坦后，外周血N端脑钠肽前体(NT-proBNP)明显降低，明显改善了HF症状。Marchitto N等[27]收集11例老年HF伴射血分数降低的患者，给予沙库巴曲缬沙坦治疗1个月后，结果显示，呼吸困难、症状平均持续时间均明显改善或降低。张黎黎等[4]在相关研究中选取了120例老年HF患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，分别口服依那普利和沙库巴曲缬沙坦治疗，结果发现，观察组的总有效率为96.67%，不良反应发生率为11.67%，与对照组比较差异有统计学意义。Feldman A M等[28]选取了80例老年HF患者，通过对患者的随机对照研究发现，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者心功能改善情况明显优于对照组，且患者因HF再入院的发生率相对较低。杨昌林[29]通过对120例高龄HF患者的随机对照研究发现，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者总有效率为96.67%，明显高于接受常规治疗患者的86.67%，且患者的各项心功能指标均得到了改善。于虹等[30]研究发现，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的老年HF患者左心室射血分数得到了明显改善。以上临床报道均表明沙库巴曲缬沙坦不仅可以发挥确切的疗效，同时也可以改善HF患者的临床结局并改善射血分数。

张维等[31]研究发现，相比于传统血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)等药物，沙库巴曲缬沙坦在老年HF患者的治疗中发挥了确切的疗效，能有效改善患者的心功能、心肌重构及血清学指标。魏云杰等[32]在相关研究中选取了54例高龄HF患者，所有患者均伴有射血分数降低症状，随机将患者分组后，分别接受ACEI和ARB常规治疗和沙库巴曲缬沙坦治疗，结果发现，沙库巴曲缬沙坦可有效提高患者的临床疗效，且有利于改善患者的心肾功能，降低患者的住院次数及利尿剂使用量，具有较高的治疗安全性。还有研究发现，将96例老年HF合并肾功能不全患者随机分为2组，分别接受沙库巴曲缬沙坦治疗和贝那普利治疗，结果发现，沙库巴曲缬沙坦治疗的总有效率为97.92%，且对患者的肾功能具有保护作用，具有较好的治疗安全性[33]，由此可见，沙库巴曲缬沙坦在老年HF合并肾功能不全患者中也具有较好的疗效。

3.2沙库巴曲缬沙坦联合其他药物治疗老年慢性HF的疗效 Jhund P S等[34]在研究中使用托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦治疗老年HF患者，结果发现，联合治疗患者的总有效率达到了95.42%，且患者治疗后的不良反应发生率与常规治疗患者相比无明显差异。范艳梅等[35]针对沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔的临床疗效进行了分析，研究选取了76例老年HF患者，对照组接受缬沙坦联合酒石酸美托洛尔治疗，观察组接受沙库巴曲缬沙坦联合酒石酸美托洛尔治疗，结果显示，治疗后观察组的各项心功能指标均明显优于对照组，且临床总有效率达到了92.1%，不良反应发生率为13.2%。廖桂华等[36]选取了118例老年慢性HF患者，分别使用卡维地洛和卡维地洛联合沙库巴曲缬沙坦进行治疗，结果发现，接受联合治疗的患者心功能指标均得到有效改善，临床总有效率达到了94.92%，且患者治疗后的血清生长分化因子-15等各项指标也有所降低。

3.3沙库巴曲缬沙坦治疗慢性HF的安全性 Solomon S D等[37]在相关研究中发现，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者较易出现低血压，同时约有0.7%的患者由于出现严重的肾功能损伤而停药，相较于其他抗HF药物安全性较高。Böhm M等[38]研究发现，沙库巴曲缬沙坦所诱发的低血压不良反应与患者的年龄密切相关，年龄较大的患者低血压的发生率也相对较高，大多数出现低血压的患者多为收缩压<110 mmHg，同时出现低血压也与肾小球滤过率和心室射血分数为负相关。Bejan-Angoulvant T等[39]在相关研究中报道了3例服用沙库巴曲缬沙坦治疗后出现神经肌肉异常的患者，可能是因为该药中脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲抑制了患者脑内脑啡肽酶对β-淀粉样蛋白的降解，导致大量β-淀粉样蛋白沉积于脑内，从而诱发机体出现神经肌肉系统异常，表现为不自主的肌肉运动等症状，严重者可影响认知，但尚未有报道出现痴呆相关不良反应案例。

4 小结

综上所述，沙库巴曲缬沙坦作为目前世界各国心力衰竭治疗指南中推荐的临床治疗药物，可通过调节利钠肽系统和抑制RASS激活而发挥扩张血管、改善心肌重构等作用，在HF的治疗中发挥了确切的疗效，但针对其在老年HF患者中的应用研究却相对较少。通过本文对国内外相关研究的总结，发现沙库巴曲缬沙坦单独用药和联合用药在老年HF患者中均具有较好的疗效，且不会显著增加患者的不良反应发生率，具有较好的治疗安全性，可广泛应用于老年HF患者的临床治疗中。