血小板指数与慢性阻塞性肺疾病的关系研究

谢尚余，李 文

（广东医科大学附属医院呼吸内科，广东 湛江 524000）

慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种常见，可预防和可治疗的疾病，其特征在于持续的呼吸道症状和气流受限，这是由于气道和/或肺泡异常所致，通常是由于接触大量有害颗粒或气体引起的。在感染等诱因下，COPD 患者会急性加重，导致呼吸衰竭甚至死亡。预计到2020 年，COPD 会成为全球第3 大死因[1]。慢性阻塞性肺疾病（COPD）具有高凝状态和血栓前状态，与健康受试者相比，COPD 患者的血小板计数（PLT）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）明显上升，而血小板分布宽度（PDW）和平均血小板体积（MPV）明显下降[2，3]。Aleva FE 等[4]研究发现，在稳定的COPD患者中，在不存在血小板高反应性以及血浆凝集激活的情况下，血小板与单核细胞相互作用明显增加。这一系列的研究都表明了血小板在慢性阻塞性肺疾病中可能起着重要作用，并与疾病有着密切的关联。血小板与慢性阻塞性肺疾病之间的关系已引起国内外学者的广泛关注，并进行了相关的研究和探索，本文主要对这些相关研究进行概述。

1 血小板指数

血小板指数是指血小板相关的参数，一般包括血小板数目（PLT）、血小板平均体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）以及血小板-单核细胞复合物等[5]。血小板-单核细胞复合物在慢性炎症以及心血管疾病的发展中发挥着关键作用，例如在血管损伤和内皮剥脱之后，血液循环中的血小板被激活，血小板数目增加，从而上调细胞表面受体（例如P-选择蛋白和CD40 配体）的表达，以促进其与动脉壁的粘附。活化的血小板可以释放炎性趋化因子并募集炎性细胞以形成血小板单核细胞复合物，这是动脉粥样硬化血栓形成的早期过程[6]。血小板平均体积（MPV）是血液尺寸分析仪根据常规血液形态学测试期间体积分布计算得出的精确尺寸。MPV 介于7.5～12.0 fl，而大血小板的百分比应占整个血小板总数的0.2%～5.0%[7]。有研究表明[8]，平均血小板体积（MPV）与血栓形成和炎症有明显的相关性，高MPV 与多种心脑血管疾病以及易于发生动静脉血栓的低程度炎症有关。活动性类风湿性关节炎或家族性地中海热综合症发作等高度炎症性疾病的MPV 明显下降，在抗炎治疗过程中逆转。Endler G 等[9]研究发现，无论冠心病有多严重，平均血小板体积（MPV）的增加与急性心脏事件的风险存在明显的相关性。大血小板和高反应性的血小板也增加了冠状动脉粥样硬化斑块破裂后血栓形成的风险。另外，MPV≥11.6 fl 也可作为冠心病患者心肌梗死的独立危险因素，并且发生心肌梗死的风险更高。PDW 是血小板异质性的PDW 是血小板异质性的体积指数中血小板分布的相对宽度，在血小板活化（PA）期间会增加，反映了血小板大小的变异范围[10]。PDW 可以作为急性心肌梗死患者长期死亡的有用预后因素，并且被认为是心血管疾病死亡的独立危险因素[11]。此外，PDW 被研究与多种癌症（胃癌、胆囊癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌）有密切的联系，如在胃癌、胆囊癌以及肺癌中发现PDW 明显增加。相反，在甲状腺癌以及乳腺癌中，PDW 明显降低[12]。有研究表明，PLR 是免疫介导的，代谢性，血栓性和肿瘤性疾病的炎症标志物，与大肠癌、炎症性风湿性疾病、血栓形成、代谢综合症等疾病的病情具有临床相关性。另外，PLR 与中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）联合使用对准确评估炎症活动具有潜在的价值[13]。由此可知，血小板相关指数在血栓形成、心脑血管疾病、类风湿性关节炎、癌症等疾病中发挥着关键作用。

2 血小板功能

血小板是最小的血细胞，水平在（150～300）×109个/L。血小板在血管中起重要作用，当血管损伤时，可以止血和促进血栓形成。其机制可能有以下几点：①缺氧、慢性炎症、氧化应激等各种刺激因素导致血管内皮细胞损伤破坏，使得血浆下胶原蛋白的暴露，而暴露的胶原蛋白可以直接与血小板GP Ⅰa/Ⅱa和GP Ⅵ受体结合，将血小板束缚到血管壁，导致血小板内的信号传导和最初呈圆形或“板状”的血小板变平。继之以牢固的粘连，导致血小板凝块或血栓形成[14]。②血小板活化后可导致前列腺素的形成，前列腺素与血小板表面G 蛋白偶联受体（GPCR）结合，进一步促使血小板激活[15]。此外，血小板在协调炎症和免疫反应中也起主要作用。血小板α 颗粒包含多种细胞因子，这些细胞因子与炎症有密切的关系。研究表明，血小板激活后导致P-选择蛋白表达，可增加C3b 沉积，C3a 生成和C5b-9 形成来启动补体激活。另有研究[16]已经证明血小板微粒表达gC1qR，它可以激活经典的补体级联反应。传统上，人们认为血小板纯粹只有止血、促进血栓形成的作用，但是，越来越多的研究表明，血小板在促进炎症及协调免疫方面也起着至关重要的作用，甚至这种作用可能与止血、促进血栓形成一样重要。

3 血小板活化

正常情况下，血小板通常以非活动，非黏附状态通过脉管系统循环的，COPD 患者经常存在缺氧、慢性炎症、氧化应激等病理状态，这些都可能导致肺血管内皮细胞损伤破坏，使得血浆下胶原蛋白的暴露，而暴露的胶原蛋白可以直接与血小板GP Ⅰa/Ⅱa和GP Ⅵ受体结合导致血小板激活[17]。研究表明，活化后的血小板的形状从典型的盘状变成更为球形的形状，长长的假足从细胞体延伸到微米，这增加了血小板与其他血小板、凝血蛋白或粘附蛋白接触的可能性，从而促进凝血、聚集和粘附反应，同时血小板细胞表面积的增加为凝血反应提供了更大的区域，从而加速可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白。在形状发生变化的同时，血小板释放多种颗粒，包括血小板激动剂、凝血因子、粘附蛋白、致密蛋白和膜结合粘附蛋白等，可以加速血小板的聚集过程[18]。通过以上研究可知，缺氧、慢性炎症导致血小板的活化，活化后的血小板可释放出血小板激动剂以及凝血因子，促进血栓形成，进一步加重缺氧，这种恶性循环可能是COPD 加重的原因之一。

4 血小板指数和慢性阻塞性肺疾病

4.1 血小板活化与COPD COPD 患者的血小板聚集性高、血小板被活化[19]。其原因可能有以下几方面：①COPD 患者多有吸烟史，吸烟能够导致内皮细胞功能紊乱、上调血小板活化因子（PAF）、上调COX-2表达,增加前列腺素E2（PGE2）和血栓素A2（TXA2）释放，从而使血小板活化，导致血小板黏附聚集[20，21]。②慢性阻塞性肺疾病与全身炎症反应有关，炎症可以损伤内皮屏障，使内皮下间隙暴露，血小板可以与胶原蛋白、vWF、纤维连接蛋白以及其他许多细胞外粘附蛋白相互作用导致血小板黏附聚集，此外，损伤的内皮屏障释放许多前炎症因子，这些因子与血小板相互作用，进一步促进血小板和内皮细胞的促凝血和促凝血功能[18]。③长期的缺氧诱导了血小板膜上的代谢变化，增强环氧合酶-1 的活化，导致血栓素A2 增加，从而促使血小板聚集形成[22]。另外，COPD 患者常有典型的低氧血症，尤其是周围组织低氧血症，可以引起骨髓刺激，促进血小板生成[23]。尽管血小板与COPD 之间的作用机制尚未十分明确，但不可否认的是，血小板活化是至关重要的一步，抑制血小板活化可能可以减缓COPD 患者病情的加重。

4.2 血小板平均体积（MPV）与COPD 血小板平均体积（MPV）与COPD 之间关系的研究较多，然而，这些研究结果有一部分是相互矛盾的。例如：Zhang M 等[24]研究发现，与健康对照组相比，康复期COPD患者的MPV 显着升高，而急性加重期COPD 患者的MPV 进一步升高。而Ulasli SS 等[25]研究发现，与健康受试者及稳定型COPD 患者相比，AECOPD 患者的MPV 明显下降。Hlapcic I 等[2]研究表明，与健康受试者相比，稳定型COPD 患者的Plt 和PLR 升高，MPV、PDW 下降。作者认为可能COPD 潜在的炎症刺激骨髓合成血小板，而稳定型的COPD 患者的血小板活性较低，因此稳定型COPD 患者的MPV 较健康受试者下降。这些相互矛盾的数据可能是由于未能排除混杂因素，如身体质量指数、吸烟状况和药物使用。为了限制混杂因素F 等[26]做了一项研究，并且发现与健康受试者相比，稳定期的COPD 患者的MPV 明显升高。与稳定期COPD 患者相比，AECOPD 患者的MPV 明显下降。其机制可能是：慢性阻塞性肺病与低度全身性炎症有关，包括全身性氧化应激，循环炎症细胞的激活，以及炎症细胞因子水平的升高。在可稳定期COPD 患者的体循环中，CRP、纤维蛋白原和促炎细胞因子等炎症蛋白水平升高，这些炎症细胞因子促进血小板的活化，导致MPV 升高[27，28]在加重期，炎症状态恶化，白细胞介素-6、C 反应蛋白和纤维蛋白原水平进一步升高，在高度炎症状态下，大量高活性的大型血小板迁移至炎症症部位，在那里它们被大量消耗[29，30]。目前认为，MPV 是一个动态变化的指标，在稳定型COPD 患者中升高，在AECOPD 患者中明显下降。通过MPV 的变化可能可以进一步评估COPD 的严重程度。

4.3 血小板分布宽度（PDW）与COPD PDW 是血小板体积异质性的指标，研究发现，与正常PDW 的COPD 患者相比，PDW 升高的COPD 患者生存期较差，另外，PDW 在COPD 患者与健康对照组之间是没有差异的，表明PDW 升高与COPD 患者死亡风险增加相关，可以作为COPD 恶化的标志[31，32]。研究表明[33]，与COPD 不合并肺栓塞组相比，COPD 合并肺栓塞组的PDW 明显升高，提示了较高的PDW 可能增加肺栓塞的风险，甚至有研究表示较高的PDW是血栓形成前状态的指标。其机制可能有以下几方面：①活化的血小板表达CD40 配体（CD40L），CD40L 可以被金属蛋白酶切割成可溶性CD40L（sCD40L）它在自动扩增环中增强血小板活化，导致血小板聚集和血小板-白细胞相互作用增强。这些相互作用与血栓形成有关；②活化的血小板还通过磷脂酰丝氨酸（PS）的表面表达促进凝血，并释放促凝血因子，导致凝血酶生成和血纤蛋白形成，促进血栓的形成[34]。PDW 的升高预示着COPD 的恶化以及高凝状态的形成，抗血小板治疗可能可以降低PDW，对COPD 患者的病情起着一定的作用。

4.4 血小板与淋巴细胞比值（PLR）与COPD 研究发现[35]，与健康对照组相比，COPD 稳定期和急性加重期的PLR 平均升高，且急性期升高更明显，PLR 与白细胞呈正相关，与第1 s 用力呼气容积（强制一秒钟的呼气量，FEV1）呈负相关，特别的，PLR＞152.2 可以作为预测AECOPD 的有用指标。此外，COPD 急性加重的住院患者PLR 升高与90 天死亡率增加相关，PLR＞235 预示着生率极低。作者认为它在预测死亡率中的作用可以通过血小板增多类似的机制解释[36]。Chen G 等[37]研究发现，与单纯COPD 患者相比，COPD 合并肺结核患者的PLR 明显升高，PLR＞216.82 被认为是区分COPD 的PTB 的最佳临界值（敏感性92.4%，特异性84.5%，阳性预测值91.6%，阴性预测值86.2%，曲线下面积为0.87）。PLR 是一项描述血小板与淋巴细胞之间相关性的指标，PLR的升高与COPD 患者的死亡率有关，可以作为了解COPD 患者预后的一项指标。

5 总结

在慢性阻塞性肺疾病发病过程中，血小板与慢性阻塞性肺疾病之间始终有着密切的联系，并对慢性阻塞性肺疾病的发展与预后有着一定的作用。目前，血小板在慢性阻塞性肺疾病中的活化机制是明确的，其中MPV、PDW、PLR 与COPD 之间存在明显的相关性，但其作用机制尚未十分明确。另外，MPV在COPD 中的变化仍存在争议，COPD 患者的抗血小板治疗效果目前尚未明确，未来仍需要大量的临床及基础实验，以期通过改变血小板指数对早期COPD 进行干预和治疗。