靶向晚期肾细胞癌治疗新药——替沃扎尼(tivozanib)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)简称肾癌(renal carcinoma，RC)，亦称肾腺癌(renal adeno-carcinoma，RAC)，是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，约占肾脏恶性肿瘤的80%～90%，是最常见的侵袭性恶性肿瘤。肾癌早期并无明显临床症状，通常体检时偶然发现。肾癌组织病理类型有4种形态：最常见的透明细胞癌(clear cell carcinoma)，占RCC70%～80%。大部分为散发性，少数为家族性并伴有von hippel-lindau(VHL)综合征，肾癌的发生与VHL基因改变有关。其次为乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma)，占RCC10%～15%，包括家族性和散发性。乳头状肾癌的发生与VHL综合征无明显关系。第三为嫌色细胞癌(chromophobe cell carcinoma)，在RCC中约占5%。显微镜下细胞大小不一，胞质淡染或略嗜酸性，近细胞膜处胞质相对浓聚，核周常有空晕。第四为集合管癌(collecting duct carcinoma)，较少见。其中15%～20%患者表现为局部晚期或转移性RCC，20%～40%患者发展成转移性疾病原发性肿瘤，手术切除后转为危害性极大的肾脏实质恶性肿瘤。随着世界人口平均寿命延长和医学影像学进步，RCC早期发现率下降，而发病率呈逐年上升趋势[1]。靶向治疗RCC新药tivozanib，暂译名替沃扎尼，英文化学名为1-{2-chloro-4- [(6，7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-3-(5-methylis-oxazol-3-yl)urea hydrochloride hydrate；中文化学名1-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧代]苯基}-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐一水化合物，代号AV-951、KRN-951。替沃扎尼是一种口服、强效、高选择性和安全性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药。由日本协和麒麟(Kyowa Kirin)制药公司首先发现，美国Aevo抗肿瘤制药公司参与研制，日本协和发酵麒麟制药公司承担其在亚洲和中东开发用于治疗固体实体瘤。早在2006年，Aevo公司就启动替沃扎尼用于治疗RCC的研发进程。2012年日本Astellas Pharma 公司加盟。2012年9月30日Aveo制药与Astellas公司联合向美国食品药品管理局(FDA)提交替沃扎尼上市许可申请，申请其作为治疗晚期RCC一线药物。2013年6月，FDA以临床试验设计、受试者入选和排除标准等不规范，检测试验结果为不可接受等理由拒绝了替沃扎尼的上市申请，并要求重新在美国开展Ⅲ期临床试验。替沃扎尼用于其他适应证的临床研究，如治疗乳腺癌、卵巢癌、胆管癌等的临床试验再次遭遇失败。接连重挫使Aevo公司先前的合作伙伴美国Biogen生物技术公司和日本Astellas制药公司先后取消合作协议。2015年12月，新合作伙伴美国EUSA生物制药公司加入合作开发替沃扎尼协议，取得该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗晚期RCC的三、四线药物。2017年6月22日，欧盟人用药品委员会(Commission on Medicines For human use，CHMP)发布支持替沃扎尼治疗RCC积极意见的报告，建议欧洲药品管理局 (EMA)批准其上市。欧盟根据代号TIVO-1的临床试验结果，后者显示替沃扎尼与德国拜耳制药公司的索拉非尼(sorafenib)疗效相似，但发生不良反应风险更低，于2017年7月3日正式批准盐酸替沃扎尼胶囊作为RCC一线治疗药物，商品名为Fotivda®。Aveo制药继续开展代号为TIVO-3的Ⅲ期临床试验，将替沃扎尼与索拉非尼进行随机、开标、多中心对照研究，评价复发或难治性晚期RCC患者，这些患者先前已进行两次或三次系统治疗，包括至少一种除索拉非尼或替沃扎尼之外的VEGFR激酶抑制药治疗失败的患者。试验结果由盲法独立放射学审查委员会(independent radiology review，IRR)评估。疗效评估表明替沃扎尼组中位无进展生存期为5.6个月，索拉非尼对照组组为3.9个月。中位总生存期，替沃扎尼组为16.4个月，对照组为19.2个月。客观缓解率替沃扎尼组18%，对照组8%。疾病进展或死亡风险降低26%，危险比HR=0.73，95%CI=(0.56，0.95)，P=0.016。FDA于2021年3月10日批准盐酸替沃扎尼胶囊上市，商品名为Fotivda®。用于复发性或难治性晚期成人RCC患者的三线和四线治疗药物[2-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对替沃扎尼进行致癌性研究。替沃扎尼无基因毒性，体外细菌反向突变Ames实验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变实验和小鼠体内细胞遗传学研究和骨髓微核实验均为阴性[2，4]。

1.2对生殖能力的影响 大鼠喂饲替沃扎尼≥0.03 mg·kg-1·d-1，相当于临床人用最大推荐剂量(maximum recommended clinical dose，MRCD)1 mg·(m2)-1的20%，观察到雄性大鼠附睾和睾丸体质量增加。喂饲替沃扎尼的剂量为≥0.3 mg·kg-1·d-1，为2倍MRCD，大鼠交配次数减少并导致不孕。替沃扎尼剂量≥0.1 mg·kg-1·d-1，相当于MRCD 70%，使雌鼠胚胎死亡率增加[2，4]。

2 临床药理毒理学

2.1药效学 替沃扎尼是一种高效选择性泛VEGFR抑制药。能阻断所有3种VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)受体活性，50%抑制浓度(IC50)为0.16～0.24 nmol·L-1。其他VEGFR抑制药如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼IC50为10～90 nmol·L-1。抑制原癌基因c-kit的活性较VEGFR高8倍，其产物是受体酪氨酸激酶Ⅲ型。替沃扎尼能阻断VEGF配体诱导的VEGFR活化，从而阻止血管生成，减少肿瘤组织供血，延缓生长发育的癌细胞在体内扩散[2，4]。

2.1.1作用机制 替沃扎尼是一种酪氨酸激酶抑制药。体外激酶细胞实验表明，在临床相关浓度下，替沃扎尼能抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3磷酸化，并抑制其他激酶，包括原癌基因c-kit，其产物是受体酪氨酸激酶Ⅲ型和血小板衍生生长因子受体β(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRβ)。在小鼠和大鼠肿瘤异种移植模型，替沃扎尼抑制肿瘤生长，包括各种肿瘤细胞类型血管生成、血管通透性和肿瘤生长，包括人肾细胞癌。

2.1.2接触与应答关系 替沃扎尼接触与应答关系以及药效反应时程尚未完全定性。

2.1.3心脏电生理学 临床推荐剂量盐酸替沃扎尼胶囊未观察到QTc间期均值明显增加，即>20 ms。

2.2药动学 在实体肿瘤患者中评价替沃扎尼游离碱药动学参数，口服替沃扎尼1.34 mg，qd，除另有说明外。在替沃扎尼剂量0.89～1.78 mg范围内，相当于推荐剂量(0.67～1.3 mg)，每日一次，稳态时，替沃扎尼血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和血浆药物浓度峰值(Cmax)增加与剂量呈正相关。连续服药，第14天达到稳定状态，服药剂量为替沃扎尼1.34 mg，qd，积累比6～7倍。平均替沃扎尼稳态Cmax均值与变异系数(coefficient of variation，CV)为86.9(44.7%)ng·mL-1，AUC0-24 h均值与CV为1510(46.1%)ng·h·mL-1。

2.2.1吸收 替沃扎尼达到血浆药物浓度峰值的中位时间(tmax)为10 h，范围为3～24 h，健康受试者进食高脂餐服药，含脂肪2100～2520 J、碳水化合物1050 J及蛋白质630 J，观察到替沃扎尼的AUC或Cmax无临床显著差异。

2.2.2分布 替沃扎尼表观分布体积(V/F)123 L，蛋白结合率≥99%，在体外主要与白蛋白结合，与替沃扎尼浓度无关。血与血浆均值比0.495～0.615。

2.2.3消除 替沃扎尼表观清除率(CL/F)0.75 L·h-1，半衰期111 h。

2.2.4代谢 替沃扎尼主要通过CYP3A4酶代谢。健康受试者单次口服带放射性标记的替沃扎尼1.34 mg，血浆90%组分为原形药。

2.2.5排泄 健康受试者单剂量口服带放射性标记的替沃扎尼1.34 mg，从粪便回收79%放射性剂量，其中原形药占26%；从尿液回收12%，未检测到替沃扎尼。

2.2.6特殊人群药动学 年龄18～88岁，性别，体质量39～158 kg，轻度至重度肾功能损伤患者(CLcr=15～89 mL·min-1)或轻度肝损伤患者，总胆红素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN或总胆红素>1.0～1.5倍ULN，AST为任意值，替沃扎尼药动学参数在临床上差异无统计学意义。中度肝损伤患者(总胆红素>1.5～3.0倍ULN和AST为任意值。严重肝损伤患者，总胆红素>3.0～10倍ULN和AST为任意值。与肝功能正常患者比较，替沃扎尼AUCtau增加62%；对替沃扎尼药动学的损害尚未见进行研究。终末期肾脏病患者对替沃扎尼药动学影响尚不清楚。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发单位在欧盟临床试验网站登记开展盐酸替沃扎尼胶囊15批次治疗RCC的临床试验，试验详情未披露。2017年7月3日，欧盟正式批准该药上市，作为一线治疗用药，可在27个成员用于治疗RCC。研发单位也在美国临床试验网站登记开展35批次盐酸替沃扎尼胶囊临床试验，扣除2批数据不完整及撤销3批试验，纳入受试者2556例，其中Ⅰ期临床试验11批，313例；Ⅰ/Ⅱ期临床试验5批，189例；Ⅱ期临床试验11批，285例；Ⅲ期临床试验3批，1144例。拟开展用于治疗胃癌、胆管癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胶质母细胞癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和固体肿瘤等适应证。治疗RCC的临床试验13批，纳入受试者2862例，其中Ⅰ期临床试验6批212例；Ⅰ/Ⅱ期临床试验1批28例；Ⅱ期临床试验3批334例；Ⅲ期临床试验3批，1144例。在美国FDA批准上市之际，已全部完成临床试验，并在刊物公开发表一项Ⅲ期临床试验详细数据[2-5]。

3.1.1入选标准 ①受试者≥18岁；②既往经2或3种全身治疗失败的转移性RCC受试者，其中一种除索拉非尼或替沃扎尼以外的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制药(VEGFR TKI)；③组织学或细胞学证实具有透明细胞成分的RCC(排除具有纯乳头状细胞肿瘤或其他非透明细胞组织学，包括集合管、髓质、嫌色细胞和未分类的 RCC)的受试者；④根据实体瘤反应评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 标准1.1版有可测量的疾病；⑤东部肿瘤合作组 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 表现状态评分为0或1；⑥预期寿命≥3个月[4-5]。

3.1.2排除标准 ①先前用索拉非尼或替沃扎尼治疗过；②超过3种先前的转移性RCC方案；③已知的中枢神经系统 (CNS) 转移，而不是稳定的、已治疗的脑转移。如果在先前治疗(放疗或手术)后至少 3 个月没有类固醇治疗，通过神经影像学检查脑转移稳定，则允许接受先前治疗过的脑转移的受试者；④显著的血液学、胃肠道、血栓栓塞、血管、出血或凝血障碍；⑤显著的血清化学异常；⑥显著的心血管疾病，包括在研究药物首剂给药前 6 个月内有活动性临床症状的左心室衰竭、未控制的高血压、心肌梗死、严重心绞痛或不稳定型心绞痛、严重室性心律失常病史、需要抗心律失常药的心律失常药物治疗；⑦服首剂研究药物前的4周内，对任何先前的外科手术或主要外科手术的恢复不足；⑧目前有活跃的第二种原发性恶性肿瘤[4-5]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 无进展生存期 (progression-free survival，PFS)：时限为从随机化的日期到首次记录的疾病进展的日期或任何原因导致死亡的日期，以先发生者为准。每 8 周评估一次疾病进展。通过IRR评估的PFS被定义为从随机化到首次记录客观肿瘤进展，即进展性疾病或由于任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。根据 RECIST 1.1 标准，疾病进展被定义为目标病灶最长直径总和增加20%，或非目标病灶可测量增加，或新病灶出现[4-5]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①总生存期(overall survival，OS)，时限为从随机化日期至死亡日期。OS定义为从随机化日期到任何原因出现死亡日期的时间间隔。②客观缓解率 (objective response rate，ORR)，时限为从随机化的日期到疾病进展，每 8 周一次。ORR定义为根据RECIST(1.1 版)病灶直径总和减少至少30%的受试者百分比。③缓解持续时间 (duration of relief，DOR)，时限为从随机化日期到疾病进展日期数据，每8周评估1次。DOR定义为从首次记录客观肿瘤应答到首次记录肿瘤进展时间间隔(根据 RECIST 1.1)或由于任何原因导致死亡的时间间隔。

3.2临床试验一 代号TIVO-3，临床试验编号NCT02627963，是一项随机、多中心阳性药对照开标的Ⅲ期临床试验，评价先前曾接受2组或3组系统性治疗，包括至少一种除索拉非尼(sorafenib)或替沃扎尼之外的VEGFR抑制药治疗后，出现复发性或难治性晚期肾细胞癌的疗效。招募受试者457例，经筛查，淘汰不符合临床试验条件的病例107例，剩余350例受试者按1：1比例随机分配到A组(n=175)和B组(n=175)。A组口服替沃扎尼胶囊1.34 mg，qd，连续21 d，停药7 d，28 d为1个疗程；B组口服索拉非尼薄膜包衣片400 mg，bid，连续服药，直至疾病进展或不可接受的不良反应[4-5]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=175)和B组(n=175)。基线人口学和疾病特征依次顺序列举如下：年龄中位数62岁，范围34～88岁和63岁，范围30～90岁；性别，男性26例(72.0%)和128例(73.1%)；女性49例(28.0%)和47例(26.9%)。病理诊断：肾透明细胞癌为165例(94.3%)和160例(91.4%)；有肾透明细胞癌成分为9例(5.1%)和9例(5.1%)；其他为1例 (0.6%)和5例(2.9%)。国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC)转移性肾透明细胞癌患者中危亚组的鉴定风险类别为优级34例(19.4%)和36例(20.6%)；中级109例(62.3%)和105例(60.0%)；劣级为32例(18.3%)和34例(19.4%)。以往系统治疗的次数：2组为108例(61.7%)和104例(59.4%)；3组为67例(38.3%)和71例(40.6%)。以前的治疗使用2种VEGFR激酶抑制药为79例(45.1%)和80例(45.7%)；检查点抑制物加VEGFR激酶抑制药为47例(26.9%)和44例(25.1%)；VEGFR激酶抑制药加其他全身治疗药物为49例(28.0%)和51例(29.1%)。从初步诊断时间为50个月(10～347)个月和50个月(9～224)个月。最近一次复发的时间为1个月(<1～121) 个月和1个月(<1～87) 个月[4-5]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组(n=123)和B组(n=123)。A组持续接触药物的时间为为197 d。IQR=112～426 d；B组为141 d，IQR=71～234 d。根据盲法独立放射学审查 (IRR)评估，A组年无疾病进展中位生存期为5.6个月，95%CI=(5.29，7.33) 个月；B组为3.9个月，95%CI=(3.71～5.55)个月。风险比(HR)=0.73，95%CI=(0.56，0.94)，P=0.016。1年无进展生存率分别为28%，95%CI=(20，35)%和11%，95%CI=(5，17)%；2年无进展生存率为18%，95%CI=(11，25)%和5%，95%CI=(1，9)%。根据研究人员，可评价的病例数：A组(n=124)，B组(n=129)无进展中位生存事件发生期，分别为6.0个月，95%CI=( 5.55，8.71)个月和5.4个月，95%CI=(3.88～5.55)个月，95%CI=(0.48，0.80)个月，P=0.0003[4-5]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数：A组(n=175)和B组(n=175)。完全应答率(CR)为0%和0%；部分应答率(PR)为31例(17.7%)和14例(8.0%)；病情稳定(SD)为94例(53.7%)和99例(56.6%)；疾病进展(PD)为37例(21.1%)和32例(18.3%)；未评估为10例(5.7%)和30例(17.1%)；患者达到目标应答率为31例(17.7%)，95%CI=(12，24)%和14例(8.0%)，95%CI=(4，13)%。应答持续时间为未达到(not reached，NR)，95%CI=(12.9，NR)和5.7个月95%CI=(5.6，NR)个月。

4 不良反应概况

开发公司只公布了一批代号TIVO-3、临床试验编号NCT02627963的Ⅲ期临床试验结果，临床试验所发生的不良事件只能单独列举[2，4-5]。

4.1临床症状 可评价的病例数：A组(n=173)和B组(n=170)，依次按不良事件、A组1～2级、3级和4级及B组1～2级、3级和4级顺序列举如下：高血压46例(26.6%)、35例(20.2%)和0%及23例(13.5%)、23例(13.5%)和0%；腹泻57例(32.9%)、3例(1.7%)和0%及81例(47.6%)、15例(8.8%)和1例 (0.6%)；疲乏50例(28.9%)、6例(3.5%)和0%及28例(16.5%)、8例(4.7%)和0%；食欲下降42例(24.3%)、6例(3.5%)和0%及35例(20.6%)、3例(1.8%)和1例(0.6%)；发声困难40例(23.1%)、1例(0.6%)和0%及13例(7.6%)、0%和0%；衰弱36例(20.8%)、8例(4.6%)和0%及28例(16.5%)、6例(3.5%)和0%；恶心33例(19.1%)、0%和0%及21例(12.4%)、4例(2.4%)和0%；口腔炎32例(18.5%)、3例(1.7%)和0%及28例(16.5%)、4例(2.4%)和0%；掌跖红细胞感觉障碍综合征27例(15.6%)、1例(0.6%)和0%及61例(35.9%)、17例(10.0%)和0%；甲状腺功能减退23例(13.3%)、1例(0.6%)和0%及10例(5.9%)、0%和0%；呕吐13 例(7.5%)、1例(0.6%)和0%及17例(10.0%)、3例(1.8%)和0%；体质量减轻14例(8.1%)、1例(0.6%)和0%及23例(13.5%)、3例(1.8%)和0%；皮疹6例(3.5%)、0%和0%及31例(18.2%)、12例(7.1%)和1例 (0.6%)；脱发5例(2.9%)、0%和0%及35例(20.6%)、1例(0.6%)和0%；瘙痒1例(0.6%)、0%和0%及17例(10.0%)、0%和0%[4]。

4.2实验室检查异常 可评价的病例数：A组(n=173)和B组(n=170)，依次按A组和B组实验室检查异常所有级别和3～4级依次顺序列举如下：①血液学异常：淋巴细胞减少43例(24.9%)和9例(5.2%)及71例(41.8%)和10例(5.9%)；血红蛋白增加16例(9.2%)和0%及14例(8.2%)和0%；血小板减少33例(19.1%)和0%及31例(18.2%)和1例(0.6%)；血红蛋白降低28例(16.2%)和1例(0.6%)及46例(27.1%)和%。②化学组分：肌酐增加87例(50.3%)和0%及63例(37.1%)和1例(0.6%)；血糖升高87例(50.3%)和5例(2.9%)及68例(40.0%)和0%；磷酸盐减少66例(38.2%)和9例(5.2%)及107例(62.9%)和53例(31.2%)；钠离子减少62例(35.8%)和16例(9.2%)及51例(30.0%)和19例(11.2%)；脂肪酶增加55例(31.8%)和16例(9.2%)及61例(35.9%)和例(10.0%)；丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高52例(30，1%)和7例(4.0%)及49例(28.3%)和3例(1.8%)；碱性磷酸酶升高52例(30，1%)和7例(4.0%)及54例(31.8%)和3例(1.8%)；AST升高48例(27.7%)和1例(0.6%)及53例(31.2%)和3例(1.8%)；钾离子增加45例(26.0%)和5例(2.9%)及39例(22.5%)和0；镁离子减少45例(26.0%)和0%及39例(22.5%)和17例(10.0%)；淀粉酶增加39例(22.5%)和3例(1.7%)及48例(27.7%)和5例(2.9%)；钙离子增加26例(15.0%)和3例(1.7%)及12例(6.9%)和3例(1.8%)；胆红素增加19例(11.0%)和5例(2.9%)及19例(11.0%)和0%；③凝血试验：活化部分凝血活酶时间延长45例(26.0%)和1例(0.6%)及31例(18.2%)和0%[4]。

5 适应证

盐酸替沃扎尼胶囊是一种用于成人患者的激酶抑制药，适用于既往接受过≥2次系统性治疗的复发或难治性晚期肾细胞癌成人患者[4-5]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 只有胶囊一种剂型，有2种规格：1.5 mg规格的胶囊含有效成分替沃扎尼游离碱基1.34 mg，1.0 mg规格胶囊含有效成分替沃扎尼游离碱基0.89 mg[4-5]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 推荐剂量为每日一次，口服一粒1.5 mg胶囊，持续21 d停药7 d，一个疗程为28 d。继续治疗，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。是否在进食时服药均可，用一杯水将整粒胶囊吞服，不可把胶囊打开服用；若错过了一次剂量，应在下一个预定服药时间服用下一次剂量。不能在同一日服两次。

6.2.2不良反应调整剂量 如有腹泻、恶心或呕吐等症状，应先进行药物治疗，以免中断用药或减少服药剂量。若发生不良反应，需要修改剂量，可将盐酸替沃扎尼胶囊剂量减至1.0 mg，治疗21 d，然后休息7 d，疗程28 d。

6.2.3不良反应的处置与剂量调整 ①高血压：3级，尽管采用最佳抗高血压疗法，仍然保持3级，暂停服药；当高血压控制在≤2级，减少剂量后恢复治疗；4级，永久终止服药。②心力衰竭：3级，暂停服药，直至病情好转，恢复至0～1级或基线，或根据不良反应的严重程度和持续时间，减少剂量恢复治疗或停止用药；4级，永久终止服药。③动脉血栓栓塞事件：任何级别，永久终止服药。④出血性事件，任何级别，永久终止服药。⑤蛋白尿：24 h内蛋白尿>2 g，暂停服药，直到每24 h蛋白尿≤2 g；减少剂量恢复治疗；对肾病综合征永久终止服药。⑥后反转白质脑病综合征；任何级别，永久终止服药。⑦其他不良反应：顽固性或不能忍受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常：暂停服药直至缓解至0至1级或基线，减少剂量后恢复治疗；4级不良反应，永久终止服药[4-5]。

7 用药注意事项与警示

7.1高血压与高血压危象 盐酸替沃扎尼胶囊可引起严重高血压和高血压危象。接受治疗的患者有45%发生高血压，22%出现>3级不良反应。发病的中位时间为2周，范围为0～192周。有0.8%患者发生高血压危象，1例(0.1%)患者过量服药后，死于高血压急性发作。盐酸替沃扎尼胶囊尚未对患者收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg进行研究，在服药前应控制血压，开始服药2周后监测血压，治疗期间，每个月至少检测一次。患者治疗期间出现高血压时，应进行降药治疗。尽管有最佳降压治疗方案，对有严重高血压的患者仍不建议服用盐酸替沃扎尼胶囊治疗。对持续有高血压的患者，尽管服用降压药，仍需减少胶囊的剂量。若患者有严重持续高血压，应停止服药，进行降压治疗，对于减少服药剂量或经历高血压危象的患者，若中断治疗，应监测接受降压药物治疗的患者是否出现低血压[4-5]。

7.2心力衰竭 盐酸替沃扎尼胶囊可导致严重的、有时是致命的心力衰竭。心力衰竭发生率1.6%，1%≥3级，0.6%的事件致命。有症状的心力衰竭患者在开始治疗前6个月尚未被研究过，整个治疗过程中，应定期监测患者心力衰竭症状。出现心力衰竭事件需立即中断服药、减少剂量或永久终止治疗[4-5]。

7.3心脏缺血和动脉血栓栓塞事件 盐酸替沃扎尼胶囊可导致严重的，有时是致命的心脏缺血和动脉血栓栓塞事件。心脏缺血发生率3.2%，1.5%为>3级，0.4%致命。动脉血栓栓塞事件发生率2%，包括因缺血性卒中导致死亡为0.1%。尚未对患有动脉血栓事件的患者进行研究，在治疗前6个月内曾发生心肌梗死或不稳定心绞痛的患者，启动治疗时应密切监测有这些事件风险或病史患者，治疗期间，出现任何严重或危及生命血栓栓塞事件的患者应立即停止服药[4-5]。

7.4静脉血栓栓塞事件 盐酸替沃扎尼胶囊可导致严重的，有时是致命的静脉血栓栓塞事件。栓塞事件发生率2.4%，其中死亡率0.3%。治疗期间应密切监测曾发生这些事件风险的患者，或有这些事件病史的患者。治疗期间，若出现任何严重或危及生命的静脉病变事件，应立即停药[4-5]。

7.5出血事件 盐酸替沃扎尼胶囊可引起严重的，有时是致命的出血事件，其中死亡0.2%。尚未对既往有明显出血事件的患者进行研究。治疗期间，须密切监测有出血风险或有出血病史的患者，若出现严重或危及生命的出血事件，应立即停药[4-5]。

7.6蛋白尿 盐酸替沃扎尼胶囊可引起蛋白尿。发生率为8%，3级不良反应为2%。3/81(3.7%)为治疗过程中或稍后发生急性肾伤，治疗前和治疗期间应定期监测患者尿蛋白，若出现中度至重度蛋白尿，应减小剂量或中断治疗。对肾病综合征患者应停止用药[4-5]。

7.7甲状腺功能障碍 盐酸替沃扎尼胶囊可导致甲状腺功能障碍。发生率11%，0.3%为3级或4级不良事件。8%患者甲状腺功能减退，1%患者出现甲状腺功能亢进。开始治疗前和治疗期间应定期监测甲状腺功能，治疗期间，对甲状腺功能减退及甲状腺功能亢进患者应予治疗，维持甲状腺正常状态[4-5]。

7.8伤口愈合受损风险 患者接受VEGF抑制药，其信号通路受阻，使伤口愈合受损，盐酸替沃扎尼胶囊可能对伤口愈合产生不利影响。在选择性手术前，至少暂停服药24 d，直到伤口充分愈合，安全复原，再继续治疗。尚未解决盐酸替沃扎尼胶囊伤口愈合并发症的处置方法[4-5]。

7.9可逆后部白质脑病综合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS) RPLS是一种皮质下综合征，为血管源性水肿，盐酸替沃扎尼胶囊可发生此综合征。其症状为癫痫发作、头痛、视力障碍、思维混乱或心智改变。患者若出现RPLS症状，应立即停药[4-5]。

7.10对酒石黄(柠檬黄)变态反应 盐酸替沃扎尼1.0 mg规格胶囊含有酒石黄5号(柠檬黄)，作为压印油墨，某些易感患者可能引起变态反应，包括支气管哮喘。一般人群对柠檬黄敏感总体发生率低，常见于阿司匹林过敏患者[4-5]。

7.11胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 根据动物实验结果及替沃扎尼作用机制，替沃扎尼可引起妊娠妇女胎儿发育伤害。在胚胎-胎儿发育研究，在器官形成期给妊娠动物喂饲替沃扎尼，剂量低于推荐临床人用剂量1 mg·(m2)-1，可致母体产生毒性，并引起胎儿畸形和胚胎-胎儿死亡。忠告妊娠妇女对胎儿有潜在危险性。建议有生育潜力的女性在服盐酸替沃扎尼胶囊治疗期间和服末次次剂量后1个月，采取有效避孕措施[4-5]。

7.12哺乳期妇女用药 尚无数据表明母乳含有替沃扎尼，也没有数据表明替沃扎尼对母乳喂养婴儿的影响或影响乳汁的分泌。因替沃扎尼可能发生严重不良反应。建议哺乳期妇女在盐酸替沃扎尼胶囊治疗期间及服末次剂量后1个月，不要母乳喂养婴儿[4-5]。

7.13有生育潜力的女性和男性用药 盐酸替沃扎尼胶囊可导致胎儿损害，开始治疗前，应确认有生殖潜能女性的怀孕状态，应进行孕检。建议有生育潜力的女性及其男性伴侣在女性伴侣治疗期间，及服末次剂量后1个月内采取有效避孕措施[4-5]。

7.14儿科患者用药 盐酸替沃扎尼胶囊在儿科患者用药的安全性和有效性尚未确定。尚未在幼龄动物进行替沃扎尼研究。一项为期13周的重复剂量研究中，给幼龄和正在生长的食蟹猴喂饲替沃扎尼剂量≥0.3 mg·kg-1·d-1[相当于MRCD1 mg·(m2)-1的4.4倍]，导致生长板肥大，缺乏活跃黄体和卵泡未成熟。一项针对13周龄的大鼠重复给药的研究中，喂饲替沃扎尼的剂量≥0.1 mg·kg-1·d-1，约为MRCD 0.7